重視直腸癌的術前精準評估
本文已發表在《中華結直腸疾病電子雜誌》2017年第6卷第5期
請引用：
徐惠綿，王鵬亮.重視直腸癌的術前精準評估[J].中華結直腸疾病電子雜誌,2017,6(5):354-359.
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重視直腸癌的術前精準評估
徐惠綿 王鵬亮
【摘要】以往對於直腸癌患者術前評估主要關注的是手術方式的選擇以及能否達到根治性切除。而近年來隨著新輔助治療及多學科診療模式等新技術在直腸癌臨床實踐中的應用，精準術前評估對患者也不僅限於手術方式選擇、預後評估，更重要的是指導個體化綜合治療方案和流程的選擇，使患者生存獲益及生活質量提高。因此，精準的術前評估對於直腸癌患者顯得尤為重要。本文旨在對直腸癌術前的精準評估做一概述，供臨床醫生借鑒。
【關鍵詞】直腸腫瘤；術前評估；新輔助治療；精準醫學
近年來，隨著人民生活質量的提高以及飲食結構的改變，我國結直腸癌的發病率逐年上升；全國癌症數據顯示：2015年我國新發生結直腸癌病例約37.6萬人，死亡病例約19.1萬人，發病率及死亡率在所有腫瘤中均居第五位[1]。同歐美相比，我國直腸癌的比例較高；約佔全部結直腸癌患者的半數以上[2]。
隨著術前新輔助放化療的應用、直腸癌外科技術手段的進步以及多學科協作(multidisciplinary team,MDT)診療模式的開展，使得直腸癌患者的治療方式多樣化個體化，治療效果得到明顯的提升，特別是保肛率提高以及局部複發率的降低[3]。因此，對直腸癌進行術前精準評估，選擇個體化治療方案和流程，是進一步提高療效的關鍵。
一、術前T分期的評估
手術前對於直腸癌T分期的評估是決定後續治療的重要依據。根據直腸癌NCCN治療指南：對於術前臨床分期為腫瘤浸潤突破腸壁固有肌層或達到漿膜下層及以上的患者（cT3-4b），應當先行術前放化療或單純放療[4]。目前對於術前T分期的診斷，最常用的影像學檢查方法為直腸核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）或直腸內鏡超聲(rectal endoscopic ultrasound,EUS)。EUS可顯示正常腸壁不同的解剖層次交替形成三條強回聲帶以及兩條低回聲帶，根據腫瘤侵犯所形成的回聲中斷來判斷腫瘤的浸潤深度。EUS對於T1-2期直腸癌診斷的準確度較高，且優於MRI[5]。但存在操作者的技術差異，腸道準備情況欠佳，氣體較多及糞渣等都會影響EUS診斷的準確性。且有10~20%的T2期的直腸癌由於腫瘤周圍的炎症反應而被高估，10%的T3期患者被低估[6]。此外，當腸腔狹窄內鏡無法通過也會限制EUS的使用。
MRI具有較高的軟組織解析度，可以在不同的斷面上進行成像，因而可以較為清晰地顯示直腸各層的解剖層次。儘管MRI在T1-2期腫瘤的診斷的準確度上較EUS低，但由於MRI對局部解剖結構顯示的更清晰，對T3-4期直腸癌則更具有優勢[7]。北美放射學會利用高解析度的MRI，將T3期腫瘤進一步分為cT3a：腫瘤突破肌層 10 mm[8]。儘管這一分類並沒有體現在新版的TNM分期中，但業內認為對預後評估更準確。文獻報道T3a期直腸癌的5年腫瘤相關生存率為85%，而T3b-3c期則僅為54%，強調T3a期同T3b-3c期腫瘤應區別對待[9]。儘管高解析度MRI對於判斷腫瘤浸潤肌層(T3)的誤差在0.5 mm之內，但對於T2期與T3a期的鑒別仍然不理想[10]，而對於T2期與T3a期的鑒別恰恰是術前診斷的難點及重點。對於T4期MRI診斷的準確性可達90%以上，並能夠準確的評價腫瘤與直腸周圍器官的關係[11-12]。
二、術前N分期的評估
區域淋巴結的轉移是影響直腸癌預後的重要危險因素，如術前判斷存在區域淋巴結轉移的患者需要行新輔助放化療。但目前，MRI，EUS，CT在內的多種影像學手段對於淋巴結轉移的診斷均不夠理想[13]。因此，對於N分期的判斷是直腸癌術前評估的重點與難點。影像學診斷淋巴結轉移主要是依據淋巴結的大小、形態、密度等特徵。目前常以5 mm作為MRI檢查淋巴結是否轉移的臨界值，但約有15~30%的陽性淋巴結直徑[14]。亦有文獻報道當淋巴結直徑≥4 mm，淋巴結的邊緣不規則以及低信號等，有助於提高陽性淋巴結診斷的準確率[15]。此外彌散加權成像技術(diffusion weighted imaging，DWI)，以及應用淋巴結特異性的對比劑，如超小順磁氧化鐵顆粒及釓磷維司，亦有助於提高MRI陽性淋巴結的診斷率[16-18]。EUS診斷陽性淋巴結的靈敏度及特異度均較MRI低。近年來有學者提出，在超聲內鏡引導下，通過細針穿刺活檢[19-20]，可以提高陽性淋巴結診斷的準確率，但該檢查屬有創操作，存在併發症的風險，並且受到多種因素的影響，其臨床應用價值有待進一步驗證。
近年來，放射組學技術發展迅速，使影像學從傳統的圖像時代深入到大數據時代。從影像檢查圖像中高通量的提取大量的影像學特徵，通過數學方法對其進行定量轉換後形成數字影像模式，利用特定的參數預測淋巴結轉移概率。我國學者利用放射組學技術，預測結直腸癌淋巴結轉移的概率，使其準確性得以提高[21]。期待放射組學技術對提高直腸癌術前精準N分期，具有更大的發展空間。
三、術前環周切緣及直腸周圍血管浸潤的評估
直腸癌環周切緣( circumferential resection margin，CRM)是指直腸腫瘤與直腸系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)間的最短距離。CRM是影響預後的獨立因素，主要與局部複發密切相關[22-23]。因此CRM的判定對直腸癌治療策略的選擇具有重要意義，並可避免部分患者接受過度治療[24]。病理CRM陽性的判定為顯微鏡下CRM小於等於1 mm。來自歐洲的MERCURY實驗證明高解析度的MRI對CRM的預測準確率可達到94%[25]。一項薈萃分析顯示：MRI對診斷CRM的靈敏度為77%，而特異度達到94%[26]。但是MRI對於中下段直腸癌診斷的準確率較低。有研究證明EUS可以輔助MRI更好的判斷中下段直腸癌的CRM[27]。
直腸周圍血管浸潤是指病理檢查發現直腸壁固有肌層外血管被腫瘤浸潤及壁外的靜脈浸潤（extramural venousinvasion，EMVI）。EMVI是預測直腸癌預後及遠處轉移的重要危險因素[28-29]。目前認為MRI是術前評價EVMI最為有效的檢查手段。通過高解析度MRI建立了EMVI評分標準，其預測敏感度及特異度分別為62%，88%[29]。此外EMVI尚可用於判斷腫瘤對新輔助放療的療效。因此對於cT3且MRI-EMVI陽性的病例，可作為採取新輔助放化療的依據之一[30]。提高MRI對於EMVI診斷的準確性，也是未來影像學需關注和深入研究的。
四、術前肝轉移的評估
肝臟是結直腸癌遠處轉移最為常見的部位，約有60~70%結直腸癌發生肝轉移，其中25%左右的患者出現同時性肝轉移[31-32]。未接受肝轉移灶切除的的患者5年生存率幾乎為，而接受肝轉移灶切除的患者5年生存率可達到30~50%[33]。對於直腸癌患者，肝轉移的定性定量診斷對決定治療方式和流程至關重要。一項薈萃分析比較了超聲、CT、MRI、PET/CT在診斷結直腸癌肝轉移的準確度，結果發現在檢測的準確度上MRI均優於其餘幾種檢查[34]。PET/CT在評估結直腸癌肝轉移方面具有一定的優勢。但是對肝轉移小於1 cm的病灶，PET/CT存在假陰性的結果[35]。而MRI對診斷[36]。因此NCCN指南推薦肝臟MRI作為結直腸癌肝轉移的一線檢查手段，PET/CT作為二線檢查手段。
五、術前腫瘤標誌物的評估
1.癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是目前最為常用的腫瘤標誌物。對結直腸癌早期發現，術後腫瘤複發，轉移具有良好的監測作用，CEA是目前指南唯一推薦的用於結直腸癌監測的腫瘤標誌物。第八版TNM分期將CEA的重要性提到一個更高的位置。約有70~90%的結腸癌患者會出現血清中CEA的升高[37]。且與腫瘤分期相關，亦為預後不良的危險因素[38-40]。尚有助於對新輔助治療的療效評價，即手術前後血清CEA升高值變化不大的病例，預示不易達到病理上的完全緩解[41-42]。目前，對於CEA的爭議主要集中在CEA閾值的設定，閾值過高會使一部分患者被漏診，過低則可能會使一部分患者接受過度治療。新近一項薈萃分析顯示[43]：不同閾值的敏感度及特異度均不同，在每1 000例患者中，選取10 ug/L作為閾值相比於選取5 ug/L作為閾值，減少了78例假陽性病例，而僅漏診一例。因此選取10 ug/L作為閾值更加合理。
2.循環腫瘤細胞/DNA的術前評估
循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)是指由腫瘤原發灶或轉移灶釋放入循環系統中的腫瘤細胞，並且具有腫瘤特異性抗原或其基因特徵[44]。既往研究證實CTC是評估結直腸癌患者預後的獨立危險因素，並且對術後的複發具有一定的預測作用[45]。一項薈萃分析顯示：CTC可以早期預測結直腸癌化療的有效性[46]。還可用於預測局部進展期直腸癌對於新輔助放化療的反應[47]。
循環腫瘤DNA (circulating tumor DNA，ctDNA)是指凋亡或壞死的腫瘤細胞進入循環系統中釋放的腫瘤DNA片段[48]。對於難以獲得組織標本進行基因檢測的患者可以通過對ctDNA進行檢測來獲取腫瘤相關的基因特徵。對於術前患者，ctDNA檢測可預估限局性癌或可能出現血行轉移的潛在風險。對於接受化療或靶向治療的患者，ctDNA的檢測可以幫助了解患者的基因突變情況，對指導化療及靶向治療具有重要的指導意義[49-51]。
六、新輔助治療後的再評估
對於局部進展期直腸癌患者，接受新輔助放化療的主要目的在於減小腫瘤體積，降低分期，提高保肛率、減少術後複發。接受新輔助治療後再分期對於選擇手術方式及個體化治療模式至關重要。再分期評價所採用的影像學檢查手段通常與初始評估的檢查方法相一致。近年來隨著MRI技術的發展，一些功能成像技術，例如DWI-MRI，可用於對新輔助治療後直腸癌的分期的重新評價[52-53]。
對於新輔助治療的患者，腫瘤退縮評分(tumor regression score，TRG）是療效評估的重點。TRG主要是依據腫瘤對新輔助治療後的病理學反應進行分級。一項薈萃分析結果顯示，獲得pCR的患者期五年無病生存率為83.3%，並且證明pCR是預後較好的獨立預測因素[54]。Habr-Gama等[55]對71例達到臨床完全緩解的患者未進行手術治療，而採用等待-----觀望的策略（wait and see）。結果顯示其5年總體生存率為100%，無病生存率達到82%。這為部分達到臨床完全緩解的病例提供了新的治療思路，其優點是免去了手術治療的風險，尤其是對於無法保肛的患者獲益最大。因此，對於術前判斷患者是否達到pCR十分重要，目前文獻報道PET/CT有助於預測直腸癌對於新輔助治療的病理反應和緩解程度，但仍有待於更深入的研究和驗證[56-58]。
七、低位直腸癌術前是否保肛的評估
我國直腸癌患者中約有70%為中低位直腸癌[59]，對於這部分患者在根治手術的前提下，應儘可能保留肛門，提高患者術後生活質量。低位直腸癌能否保肛取決於腫瘤下緣距齒狀線的距離、浸潤深度、淋巴結轉移情況，腫瘤與肛門括約肌、肛提肌的關係、組織學分型等因素。既往提出的保肛手術適應證為：（1）高、中分化腺癌，未浸透肌層。腫瘤環周1/2周，距齒狀線2~3 cm；（3）低分化或粘液腺癌，未浸透肌層，環周[60]。利用MRI評估腫瘤浸潤情況，發現腫瘤侵及周圍臟器、括約肌或肛提肌時，保肛手術則難以實現。Nougaret等[61]利用MRI對腫瘤與括約肌及肛提肌關係進行評價，提出了不同的分級標準為手術決策提供了依據。亦有國內學者利用CT模擬盆腔來預測直腸癌手術方式，取得了較為滿意的效果[62]。此外，CRM也是能否保肛的重要因素，應當確保CRM陰性的情況下行保肛手術。遠端切緣距離也是評估能否保肛的重要依據之一。目前公認的遠端切緣距離為2 cm[4]，可達到根治的效果獲得長期生存，並可以保留較為滿意的括約肌功能。新近一項薈萃分析顯示遠端切緣>1 cm同≤1 cm在局部複發率上無差別[63]。說明傳統的2 cm安全距離逐漸接受挑戰，而新提出的更加「冒險」的切緣距離是否真正具有臨床意義尚需要大規模的臨床試驗加以驗證。
術前除判斷影響根治性切除的因素外，對於直腸肛管功能的評價亦是十分重要的。新輔助放化療可使腫瘤縮小，提高患者的保肛率，但有文獻表明這會對患者術後排便功能造成一定的影響[64-65]。因此，術前應審慎對患者的括約肌功能評價的基礎上，決定是否實施保肛手術。
綜上，直腸癌的術前精準評估，對於直腸癌患者個體化治療模式和流程的選擇極為重要。目前淋巴結狀態是直腸癌術前評估中的重點及難點，無論是直接手術或接受新輔助治療，影像學對其預測能力均不夠理想。期待放射組學或分子影像學進一步深入得研究。儘管等待----觀望的治療策略目前的結果較為樂觀，但是其真正應用於臨床實踐，仍然需要大樣本的臨床研究對其進行驗證。保肛手術應堅持在根治性切除的前提下，注重患者括約肌功能的保留，這樣才會給保肛患者帶來真正的獲益。
參考文獻（略）
