CAR-T細胞治療臨床進展

2018年已經過去一半，隨著2017年FDA首次批准CAR-T治療產品上市， CAR-T治療的臨床研究和學術研究進入白灼化狀態，截止2018年6月clinical trials上CAR-T註冊項目有300餘項，僅CD19相關CAR-T項目就有百餘項，在這裡我們結合AACR、ASGCT和ASCO幾大會議和文獻中報道的CAR-T臨床研究情況來簡要介紹一下，目前CAR-T細胞治療的臨床進展。

我們基於clinical trials上檢索到的CAR-T臨床項目進行分析，在臨床註冊靶點上除了大熱的CD19和BCMA靶點外，CD22、Mesothelin、GPC3、CD20、Her2、CD123和CD30也是較為熱門的靶點（圖1），而目前CD19、CD123、CD30、BCMA、Her2、IL13Rα2和GD2均是臨床進展較多的靶點。

圖1：不同靶點CAR-T臨床註冊情況

目前CAR-T治療主要還是集中於血液系統腫瘤的應用，實體瘤各個癌種也均有CAR-T項目涉及，其中肝癌、乳腺癌和前列腺癌在實體瘤中註冊項目較多（圖2），國外學者在腦腫瘤方面也取得了不錯的進展。CAR-T治療在血液腫瘤尤其是在急性淋巴細胞白血病中取得了讓人驚艷的療效，血液系統相較於實體瘤異質性較低並且腫瘤抑制微環境簡單，這也是CAR-T治療率先在血液腫瘤中獲得應用的原因。

圖2：不同腫瘤類型CAR-T臨床註冊

除了靶點分布這裡我們通過兩篇文獻也分析一下目前已經進展的臨床研究的研究結果。2017年7月份 EMBO Mol Med上發表的文章《Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts》統計了各個靶點臨床的進展結果，其中CD19、CD20、GD2靶點的CAR-T具有較好的臨床結果（圖2）；今年5月份發表的《Antigenic targets of CAR T Cell Therapy. A retrospective view on clinical trials》也對不同靶點CAR-T臨床進展和結論進行了統計，除CD19外，CD20、CD22、CD30和GD2均進展到了II期臨床，臨床結果上除CD19外CD20和GD2均有較好的CR表現，不過整體上來看，CAR-T對實體瘤治療的效果並不理想，還需要進一步突破。

圖3：不同靶點臨床結果統計（來源：EMBO Mol Med (2017) 9: 1183–1197）

1998年第一個CAR-T治療進入臨床研究，直至15年後2013年治療白血病的臨床成功案例被報道CAR-T治療才真正「火」了起來，在最近這幾年裡CAR-T研究可以說是「突飛猛進」的進展，除了傳統的第1代、第二代和第三代CAR外，又發展了能夠分泌細胞因子的第四代CAR，不過目前CAR-T治療在實體瘤療效上要遜色於血液腫瘤治療，這可能主要是因為實體瘤異質性高，並且具有腫瘤包膜形成了自己的微環境讓CAR-T細胞難以浸潤腫瘤組織內部。近兩年針對CAR-T實體瘤治療的改造和設計也是層出不窮，雙特異型CAR、多靶點CAR、帶有非活化信號的iCAR、共表達融合蛋白逆轉腫瘤微環境的改造、分子開關調控的CAR結構、通用型CAR等等一系列在安全性、有效性以及工業性生產方面考慮的優化組合不斷被研發出來，在今年已經進行完畢的幾大會議上，學者們除了對CAR結構本身進行改造外，還尋求其他方面的創新，例如：將CAR-T與免疫檢查點抑製劑結合、利用TGF-β改造逆轉腫瘤微環境以及利用iPS誘導T細胞作為CAR-T的T細胞來源，不僅如此研究者們不局限於T細胞，還將CAR的「承載」細胞擴張到了NK、NKT、巨噬細胞和DC細胞。雖然CAR-T治療在實體瘤中還有壁壘，但是不斷有新的進展報道，相信CAR-T在實體瘤治療上的突破只是時間問題。

參考文獻：

1. Antigenic targets of CAR T Cell Therapy. A retrospective view on clinical trials. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2018.05.009

2. Clinical development of CAR T cells—challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med (2017) 9: 1183–1197

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