胃腸道間質瘤，野生型不可切除，怎麼辦？

一例胃腸間質瘤MDT診療分析。

作者丨王學軍梁寒天津市腫瘤醫院胃部腫瘤科

來源丨醫學界腫瘤頻道

病史回顧

當地醫院

患者，女性，17歲，主因全身乏力，伴上腹脹痛，就診於當地醫院，化驗Hb 46g/L；

胃鏡示：胃腔內多數巨大隆起，質軟，部分頂端潰爛出血；

胃鏡病理：（胃竇）結合組織化學及免疫組化，符合胃腸道間質瘤，活檢組織不能進行危險度評估；

當地醫院CT示：1、脾胃及胰腺之間見多髮結節狀軟組織影，病灶與胃分界不清，胰腺受壓；2、雙側附件多發囊性密度影；3、少量盆腔積液。

2016.2.7 CT

當地醫院診斷為：胃惡性間質瘤、缺鐵性貧血。

治療：口服伊馬替尼400mg/日，5天後消化道出血，再次住院，對症治療後好轉，停葯一個月後，再次口服伊馬替尼，至3個月。

A市腫瘤醫院

2016.8.10A市腫瘤醫院複查腹部強化CT：胃體後壁不規則腫物，考慮惡性；胃小彎腫大淋巴結，考慮轉移；右側附件強化結節，轉移？盆腔少量腹水。

2016.8.10 CT

基因檢測提示：c-KIT基因未見突變。

改用舒尼替尼50mg/d，口服一個月，服藥期間出現明顯消化道反應、脫髮，因而停葯。

B市腫瘤醫院

2016.10.8於B市腫瘤醫院查腹部強化CT示：胃間質瘤服藥後，局部仍可見巨大團塊影，腹膜後大小不等淋巴結。

2016.10.8 CT

天津市腫瘤醫院

2016.10.20於我科MDT討論：建議口服阿帕替尼250mg/d。

2016.11.30我院CT示：1、胃小彎及胃竇部胃壁增厚並多髮結節及腫物，考慮間質瘤可能性大；2、腸系膜區及腹膜後多發淋巴結。

2016.11.30 CT

2016.12.1於我科MDT討論：建議繼續口服阿帕替尼，遂繼續口服阿帕替尼。

2017.1.6我院複查CT示：胃小彎及胃竇部胃壁增厚並多髮結節及腫物，呈融合狀，以腔外生長為主，增強檢查強化不均、局部並囊性低密度影；胰腺呈受壓改變，與2016.11.30片比較：未見明顯變化。

2017.1.6 CT

2017.2.19我院複查CT示：1、與2017.1.6上腹CT片比較：胃竇部腫物較前略縮小，余無著變；2、盆腔積液。

經MDT討論，2017.3.6全麻下行胃間質瘤切除+遠端胃次全切除+Roux-en-Y吻合術。

術後病理（494489）：（胃體後壁）多發胃腸道間質瘤（治療後病例，不予複發危險性分級），腫瘤主要位於肌壁間，腫瘤內可見出血、少量壞死及膠原變性，符合治療後反應，核分裂像3個/50HPF。

術後病理 少量壞死變性（較多腫瘤細胞）

上切端（-），下切端（-）。

區域淋巴結可見腫瘤累及：8A區0/2，11p區1/2，大網膜0/6。

免疫組化：CD117（+），Dog-1（+），CD34（+），S-100（+），SMA（-），Ki67（10%+），Desmin（-），CK廣（-）。

基因檢測：c-KIT基因第9、11、13、17外顯子，PDGFRA基因第12、18外顯子，均未發現病理性突變。

2017.4.27於我科MDT討論：建議繼續口服阿帕替尼。

2017.7.17複查B超示：宮頸那勃氏囊腫，上腹未見明顯異常。

2017.7.20於我科MDT討論：建議繼續口服阿帕替尼靶向治療，250mg/d。

2017.11.1我院強化CT示：與2017.4.17CT片比較：子宮直腸陷凹處腹膜增厚伴結節，考慮轉移，請結合臨床；腹膜後部分淋巴結較前略增大；余無著變。

2017.11.9於我科MDT討論：建議繼續口服阿帕替尼治療，250mg/d。

2018.3.1於我院CT：與2017.11.1CT片比較：總體未見明顯變化。

病例分析

上述病例是一例胃間質瘤患者，繼發伊馬替尼和舒尼替尼不耐受的病例。那麼什麼是間質瘤呢？讓我們先來認識一下。

什麼是胃腸間質瘤？

胃腸間質瘤（GIST）是胃腸道最常見的、間葉性腫瘤，好發於50歲以上的成年人，罕見於兒童。大多數GIST發生於胃（60%），部分發生於小腸（30%），少數還可發生於結直腸、闌尾、食管以及胃腸道外，後者包括大網膜、腸系膜、盆腔或腹膜後。

目前將GIST定義為一種發生於腹腔內（包括胃腸道和胃腸道外）的非上皮性（間葉性）腫瘤，瘤細胞表達C-kit蛋白（CD117）或PDGFR-a蛋白，或顯示有Ⅲ型受體酪氨酸激酶基因（C-kit或PDGFR-a）突變。

GIST的發病機制多認為是由C-kit或PDGFR-a基因突變所引起的，從而組成活性依賴配體的受體並抑制信號通路，後者導致細胞周期與細胞增殖失控，並抑制細胞凋亡。

C-kit和PDGFR-a基因都在染色體4q12上，均為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體，其天然配體為幹細胞因子和血小板衍生生長因子。c-kit和PDGFRA基因突變是GIST的主要致病因素，也是大多數病例發生惡性轉化的重要原因。

分別有60~80%和5~8%的GIST病例攜帶有KIT基因突變和PDGFRA基因突變。但也有8~15%的病例未檢測到KIT/PDGFRA突變，也就是所謂的「野生型GIST」。

大約三分之一的GIST無癥狀，最常見的是不明原因的腹部不適和疼痛、腹部腫塊及消化道出血，其次為急慢性腸梗阻、腹瀉、便秘、貧血等，有的患者以遠處轉移為首發癥狀。

GIST的影像診斷以內鏡及CT為主，最終確診要靠標本的病理學檢查及免疫組織化學標誌物CD117和CD34的檢測，同時，基因突變檢測也十分重要，有助於一些疑難病例的診斷、預測分子靶向治療藥物的療效和指導臨床治療。

不可切除病灶治療

該患者出現「全身乏力，伴上腹脹痛，化驗Hb 46g/L，內鏡顯示有潰瘍出血」，同時，結合胃鏡病理免疫組化結果，即可診斷為「胃間質瘤」。CT結果顯示，「脾胃及胰腺之間見多髮結節狀軟組織影，病灶與胃分界不清，胰腺受壓」，確診為不可切除病灶。

根據NCCN胃腸道間質瘤臨床治療指南，對於確診GIST不可切除、複發或廣泛性轉移的病灶，可應用甲磺酸伊馬替尼3周，評估治療效果，如果病灶無進展，經外科會診，考慮是否切除，如果不能切除，考慮是否繼續伊馬替尼治療。

伊馬替尼的常見不良反應有水腫、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等。大多數不良反應為輕至中度，多在用藥的前8周出現，呈一過性和自限性，對症支持治療即可改善。

基因檢測為野生型GIST

該患者在服藥後5天出現消化道出血，住院對症治療後好轉，停葯一個月後，口服伊馬替尼至3個月。再次CT結果顯示，「胃小彎腫大淋巴結，考慮轉移」，伊馬替尼並沒有控制住該患者的病情。因此，該患者進行了基因檢測，結果為「c-KIT基因未見突變」。

GIST檢測基因突變的位點，至少應包括KIT基因的第11、9、13 和17 號外顯子以及PDGFRA 基因的第12 和18 號外顯子。

根據中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011 年版），對於病理形態學符合GIST、但DOG-1和KIT免疫組化陰性、其他免疫組化結果又不支持神經鞘瘤或平滑肌源性腫瘤診斷者，若檢測出KIT或PDGFRA基因突變，則可確立GIST的診斷。

值得注意的是，即使c-kit和PDGFRA基因無突變，也不能完全排除野生型GIST的可能。根據基因檢測結果，該患者為野生型GIST，遂改為口服舒尼替尼治療。

舒尼替尼作為多靶點的分子靶向藥物，可通過抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用與抗腫瘤血管生成作用兩條途徑治療GIST，A6181004研究顯示，對於伊馬替尼治療進展或不能耐受的患者，應用舒尼替尼二線治療仍然有效，能夠改善疾病進展時間和總生存期。

舒尼替尼的主要不良反應包括貧血、粒細胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力以及甲狀腺功能減退等；多數不良反應通過支持對症治療或暫時停葯可以獲得緩解恢復，但是少數嚴重者需要停用舒尼替尼。該患者因服藥一個月後出現明顯的消化道反應而停葯。

藥物控制後手術切除

伊馬替尼、舒尼替尼，該患者均不能耐受，而CT結果顯示，目前不適宜手術，還能有什麼方法能夠控制病情？難題擺在了我們面前。2016年10月20日，該患者在多方輾轉治療未果的情況下，來到我院，經我科MDT討論認為，嘗試口服阿帕替尼治療。

甲磺酸阿帕替尼片是應用於晚期胃癌的小分子靶向藥物，其作用機制是高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成。目前國內有一些應用阿帕替尼治療晚期胃癌的探索性研究，但是對於間質瘤的治療還比較少見。

2017.2.19患者於我院複查CT示：與2017.1.6上腹CT片比較：胃竇部腫物較前略縮小，邊界較前清晰，內部有液化壞死組織，余無著變，再次經MDT討論，建議可以進行手術切除。

遂於2017.3.6在全麻下行胃間質瘤切除+遠端胃次全切除+Roux-en-Y吻合術。

術後病理：（胃體後壁）多發胃腸道間質瘤（治療後病例，不予複發危險性分級），腫瘤主要位於肌壁間，腫瘤內可見出血、少量壞死及膠原變性，符合治療後反應，核分裂像3個/50HPF。

基因檢測：c-KIT基因第9、11、13、17外顯子，PDGFRA基因第12、18外顯子，均未發現病理性突變。

隨著伊馬替尼的問世，手術治療GIST所佔的地位有所弱化，特別是對於不能完整手術切除、複發或轉移的GIST，主張首選伊馬替尼治療，手術只是為了解決GIST造成的不可控制的併發症，如穿孔、出血、梗阻等。但是對於原發GIST，手術治療仍是惟一有治癒可能的治療手段。

中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識（2011年版）對GIST的手術治療原則，以及胃、小腸、結直腸以及胃腸外GIST的手術方式均作了較為詳細的規定：

• 總體手術原則是完整切除腫瘤，不主張清掃胃周圍淋巴結；

• 對胃GIST而言，根據腫瘤部位、大小，一般採取局部切除、楔形切除、胃大部切除、全胃切除、聯合臟器切除；對於小腸GIST應酌情掌握淋巴結清掃範圍；

• 對於十二指腸GIST可根據情況行胰十二指腸切除、局部切除等；

• 對於發生在直腸的GIST，盡量採取局部切除、前切除，避免腹會陰聯合切除。

該患者手術順利，術後依舊口服阿帕替尼至今，2018.3.1於我院的CT顯示：與2017.11.1CT片比較：總體未見明顯變化，病情目前得到控制，阿帕替尼治療伊馬替尼、舒尼替尼不耐受的野生型GIST的長期療效，還有待進一步隨訪觀察。

關於這個病例，你還有哪些疑問？歡迎文末留言，我們會儘可能找投稿醫院專家解答。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！