《細胞》子刊：揭秘夢中殺手！科學家首次揭示動脈粥樣硬化偏愛在凌晨形成的原因｜科學大發現

在眾多科普工作者的努力下，「心血管疾病是目前人類的第一大殺手」這個概念已經深入人心了，而動脈粥樣硬化正是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基礎[1]。

關於動脈粥樣硬化的機制有多種學說，其中最受研究人員支持的當屬「內皮損傷學說」。這個學說認為，氧化的低密度脂蛋白膽固醇堆積在動脈內壁上，造成了功能性損傷。為了應對損傷，免疫系統派出白細胞向傷口處集合。而功能性損傷使黏附因子的表達上調，被「黏在原地」的白細胞增加。它們吞噬了脂蛋白之後自己也走不掉了，只能在損傷處越積越多，慢慢發展成斑塊，逐漸把血管堵塞。

基於這一點，有研究人員試圖通過阻止白細胞的募集來拖延動脈粥樣硬化的發展，但是，實驗總是在失敗。而現在，來自德國慕尼黑大學心血管預防研究所(IPEK)的Oliver Soehnlein教授的團隊可能揭示了失敗的原因。他們發現，原來白細胞的募集具有明顯的晝夜節律，高峰時段的募集量能達到低谷時段的3倍多！

Oliver Soehnlein教授

冰凍三尺絕非一日之寒，從白細胞開始募集到心臟病的發作是一個相當漫長的過程，而如果根據白細胞募集的規律用藥，可以有效地減少白細胞在高峰期的募集，這或許就能夠幫助患者大大延緩動脈粥樣硬化的進展。這項研究發表在Cell Metabolism上[2]。

在研究中，研究人員連續用高脂飲食餵養了小鼠4周，小鼠們的生活節奏是每天早7:30開燈（Zeitgeber Time0，簡稱ZT0），晚7:30熄燈（ZT12）。然後研究人員檢測了小鼠血液中單核細胞和中性粒細胞這兩種白細胞的水平，差異那是相當大，ZT21（上午4:30）、ZT1（上午8:30）作為「高峰」時間，兩種細胞募集到動脈壁損傷處的水平是「低谷」時間ZT13（下午8:30）的3倍多！

不同時間中性粒細胞（左）和單核細胞（右）的募集水平

白細胞的募集是受到與它們相匹配的趨化因子引導的，既然它們有晝夜節律，那趨化因子是不是也得有同樣的晝夜節律呢？

早在2010年時就有研究人員總結出，白細胞的招募是由三種趨化因子CXCL1、CCL2和CCL5搞定的[4]。於是Soehnlein教授比較了ZT1和ZT13兩個時間點上，這三者在血液中的水平，結果顯示，CXCL1和CCL5在兩個時間點上的水平沒有什麼差別，但CCL2不是，它在峰值時的表達量是谷值時的近兩倍！

峰值（ZT1）和谷值（ZT13）三種趨化因子的表達量

CCL2是趨化因子家族中的老成員了，它對單核細胞的招募能力很強。CCL2與其受體CCR2組成的通路在肝癌、中樞神經系統疾病和自身免疫疾病等諸多疾病的發生髮展中發揮著重要作用。

看來，白細胞募集具有晝夜節律的背後「操縱者」已經呼之欲出了，為了驗證這一點，研究人員敲除了小鼠的BMAL1基因，BMAL1的缺失會削弱黏附因子和趨化因子的晝夜節律性表達[5]，。

結果不出所料，小鼠CCL2的節律性表達和白細胞的節律性沉積都消失了！聚集到動脈壁損傷處的白細胞始終保持在低谷時間時的水平。看來，CCL2-CCR2通路和它的晝夜節律有潛力成為研究人員攻堅動脈粥樣硬化導致的心臟病的新「靶點」！

有了這個通路之後，研究人員著手設計了一種靶向受體CCR2的小分子拮抗劑，它減少了CCL2和CCR2的結合，起到了和敲除BMAL1基因相同的作用。在白細胞募集的峰值時間給葯，粘附在血管壁上的白細胞的數量幾乎與低谷ZT13時持平！但是其它時間給葯，效果就一般般了。

在ZT1時給葯抑制CCR2後中性粒細胞（左）和單核細胞（右）的募集情況

另外，還有很重要的一點是，白細胞在血液中的循環是機體抵禦外來侵略的重要途徑。所以，這個CCR2拮抗劑的使用不能影響白細胞的正常循環和招募。在實驗中，研究人員也證實了這一點，它確實只對募集到動脈壁損傷處的白細胞的水平有影響。

研究人員表示，利用晝夜節律來「定時」治療可能副作用更小，效率更高。不過呢，實驗中的小鼠模型僅僅模擬了動脈粥樣硬化的初級階段，在之後的研究中，研究人員還想更深入的闡明晝夜節律在晚期動脈粥樣硬化和粥樣硬化斑塊不穩定性上的影響。

編輯神叨叨

2017年晝夜節律機制拿了諾獎，從此成為研究的熱點、媒體的寵兒

想知道2017年還有哪些重大的科研成果？請點擊左下方神奇的小鏈接~

參考文獻：

[1] Tena J GD. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease[J].2005, 353(4).

[2] Winter C,Silvestre-Roig C, Ortega-Gomez A, et al. Chrono-pharmacological Targeting ofthe CCL2-CCR2 Axis Ameliorates Atherosclerosis[J]. 2018.

[3] SoehnleinO, Drechsler M, D?ring Y, et al. Distinct functions of chemokine receptor axesin the atherogenic mobilization and recruitment of classical monocytes.[J].Embo Molecular Medicine, 2013, 5(3):471-481.

[4] DrechslerM, Megens R T, Van Z M, et al. Hyperlipidemia-triggered neutrophilia promotesearly atherosclerosis.[J]. Circulation, 2010, 122(18):1837.

[5] Casanovaacebes M, Pitaval C, Weiss L A, et al.Rhythmic Modulation of the Hematopoietic Niche through Neutrophil Clearance[J].Cell, 2013, 153(5): 1025-1035.

奇點：50萬極客醫生熱愛的醫療科技媒體

|本文作者 王雪寧 應雨妍

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！