免疫 + 抗生素組合拳，能解決細菌耐藥性嗎？

利用人體免疫力已被證明是治療癌症的有效方法，美國賓州 Lehigh 大學的科學家們正在用同樣的思路來輔助現有抗生素治療耐葯菌。

目前，世界上有數百萬人被耐藥性極強的超級細菌（superbugs）所感染，每年約 70 萬人死於耐藥性感染。抗生素耐葯問題日益突出，人們急需研發新型抗生素來抵抗超級細菌的入侵。其中作為引起人類感染性疾病的主要病原之一，革蘭氏陰性菌對臨床常用抗生素有很強的耐藥性，是當前最受關注的耐葯菌。

「免疫抗生素」示意圖：抗原表位與多粘菌素 B 接合（圖片來源：《Journal Cell Chemical Biology》）

Lehigh 大學生物化學副教授 Marcos Pires 博士領導的團隊將抗原表位（可被自身免疫系統識別）與多粘菌素 B（polymyxinB，一種 colistin）連接起來，創建了他們稱之為「細菌免疫治療」或「免疫抗生素」的新型組合產物去抵禦耐葯菌。其中「多粘菌素 B」可與革蘭氏陰性菌表面的脂類 A 特異性結合，而「抗原表位」可以引發免疫反應。試驗結果顯示，該產物可以在人體血清內殺死大量的大腸桿菌，同時可以在活體宿主中結合在革蘭氏陰性菌的表面上。這一結果於近期發表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外，他們還與 Lehigh 大學 Wonpil Im 教授的團隊合作，通過計算生物物理學的方法研究抗生素與細菌膜的相互作用，建設了一個闡明免疫反應發生後細胞表面變化的模型。

Pires 教授團隊過去曾經將人體可識別的抗原與 D - 氨基酸接合在一起。革蘭氏陽性菌合成外膜時會使用這些改裝過的、連接抗原的 D - 氨基酸，進而可以引發人體的免疫反應。但對於大腸桿菌和綠膿桿菌這些革蘭氏陰性菌來說就沒那麼容易了。革蘭氏陰性菌的細胞膜有一層額外保護，使得他們難以被殺死，同時這些細菌也在不停進化，造成抗生素失效，讓抵抗這類細菌變得愈加困難。

例如，在 2016 年的全球抗生素危機中，美國發現了第一種具有 MCR- 1 基因的大腸桿菌感染，這種基因使得大腸桿菌對 colistin 產生抗性，這一最後抗生素防線失效。

很多科學家都在研究如何對抗革蘭氏陰性菌的自我保護，例如一個基因泰克（Genentech）團隊也在通過免疫學的思路來解決這一問題。他們設計了一種單克隆抗體可以特異性地與 BamA（β-barrel assembly machine，β- 桶蛋白組合酶）結合。BamA 可以幫助革蘭氏陰性菌細胞膜β桶蛋白（β-barrel proteins）的摺疊和嵌入整合。拮抗 BamA 則可以抑制細胞膜β桶蛋白的摺疊，導致周質應激壓力，破壞外膜完整性，進而殺死細菌。基因泰克的研究結果於近期發表在《PNAS》上。

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