癌症疫苗研究恢復元氣？但距離成功至少還有4步

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當前，我們正處於癌症免疫治療的新時代，而疫苗也正在被重新考慮作為一種治療方法。多年來，因缺乏令人振奮的結果，癌症疫苗領域一直低迷不振。近年伴隨著免疫療法的巨大成功和飛躍式發展，癌症疫苗研究也正快速恢復元氣。

免疫療法是這個時代最有希望的癌症治療方法。根據癌症研究所（CRI）的一項統計，在整個行業中，處於臨床試驗中的癌癥候選疫苗超過300種。一些領先的生物技術公司，包括美國的Moderna Therapeutics和德國的BioNTech，這2家公司都已募集了數億美元推進其管線中的潛力候選疫苗。

同時，近年來在基因測序和機器學習方面的進展已使得針對每個患者量身定製疫苗在技術上具有可行性。BioNTech公司首席運營官Sean Marett表示，這種獲取測序技術的能力為疫苗研發開闢了一個領域，這在過去是沒有辦法做到的。

希望這些進步能讓癌症疫苗克服先前研究所面臨的一些障礙。然而，研究人員警告說，將技術成果轉化為療法仍是一項正在進行中的工作。

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解決免疫抑制

當病毒感染人體時，免疫系統會動員防禦來尋找並消滅外來侵略者。那為什麼癌症不能引起同樣的反應呢？在基因突變不斷積累的刺激下，癌細胞的不受控增殖也會使其成為一個入侵者。但是，腫瘤卻常常會躲開細胞防禦者（如T細胞）的偵察。

長期以來，研究人員一直對癌症疫苗的想法頗感興趣，這源於一些癌症「自發」緩解的案例，暗示免疫在其中發揮了角色。但過去多年來，大多數的努力都已付諸東流。儘管有一些疫苗成功上市，例如Douron公司的前列腺癌疫苗Provenge（sipuleucel-T），但仍然是個例。

在過去7年中，一種新的被稱為檢查點抑製劑的免疫療法已經極大地重塑了癌症治療領域。這些藥物，以及導致發現它們的研究，使過去一度被忽視的癌症免疫學在腫瘤學領域上升到了前所未有的高度。

在這種情況下，癌症疫苗看起來似乎也不再那麼遙遙無期了。在一次採訪中，美國密歇根大學外科腫瘤學教授Michael Sabel表示，檢查點抑製劑不僅重新激發了我們對免疫治療（疫苗也是其中一部分）的興趣，而且真正改變了我們關於機體對抗癌症的天然免疫反應的看法。

檢查點抑製劑經常被描述為消除身體針對癌症的免疫反應的「剎車」。從本質上說，這類藥物阻斷了腫瘤逃避免疫攻擊的一種抑制機制。

解決免疫抑制，至少部分可能是癌症疫苗發揮更大作用的關鍵。CRI負責人Jill O.Donnell-Tormey表示，隨著免疫抑制的重大發現，目前逐漸明朗的一點是，疫苗本身無法解決免疫抑制，也就意味著可能永遠都不會起作用。

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缺失的一塊「拼圖」

正如免疫腫瘤學領域已經走向聯合治療一樣，製藥商也正在將癌症疫苗與檢查點抑製劑聯合應用——本質上也就是告訴免疫系統尋找什麼目標，同時摘除蒙蔽免疫系統的眼罩。

艾伯維腫瘤學早期開發負責人及臨床免疫學家Tom Hudson將檢查點抑製劑稱為「缺失的拼圖」，認為這類療法能進一步催化癌症疫苗研究。

目前，艾伯維雖然還沒有成為免疫腫瘤學領域的參與者，但在去年秋天，該公司與Turnstone Biologics達成了一項協議，授權了3種病毒免疫療法，並希望它們能作為一種免疫激活疫苗發揮作用。首個療法正處於2項I/II期臨床，將與已上市的一種PD-1檢查點抑製劑聯合用藥。

癌症疫苗還可提供一種方法來提高受益於免疫治療的患者數量，或者有助於將所謂的「冷」腫瘤變得更具有免疫反應性。哈佛大學Wyss研究所研究員Nisarg Shah解釋說，有相當多類型的腫瘤未有足夠數量的T細胞浸潤到腫瘤微環境中。在這種情況下，癌症疫苗可以發揮一個重要的角色，教會免疫細胞將這類特殊腫瘤細胞識別為需要被攻擊破壞的目標。

免疫檢查點抑製劑作為一種可能的補充劑，與癌症疫苗聯合應用可能具有協同作用。目前，多個免疫腫瘤巨頭在正在參與其中。去年默沙東與Moderna達成合作，啟動一種個體化癌症疫苗的早期臨床，測試基於mRNA的癌症疫苗與默沙東的Keytruda聯合用藥。今年5月，默沙東再次向Moderna投資1.25億美元擴大合作，涵蓋另一種針對癌基因KRAS突變的疫苗。

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鑒定新抗原

癌症疫苗可用於訓練免疫系統識別抗原。抗原是由細胞提呈的一種蛋白質標籤，可引起免疫應答。通過對腫瘤細胞過度表達的抗原進行研究，在理論上，研究人員可以觸發機體的防禦系統將癌症識別為一種外來入侵者進行攻擊。

在實踐中，選擇合適的抗原（或抗原組合）來激活T細胞已被證明是很困難的，正如找到合適的遞送載體一樣。

最近，一類被稱為「新抗原（enoantigen）」的腫瘤特異性抗原，為研究人員和癌症疫苗公司帶來了新希望。新抗原是由患者癌症累積的體細胞突變引起的，與存在於健康細胞和惡性細胞上的正常發生的抗原不同，新抗原對於腫瘤細胞是獨特的，是構建疫苗的理想候選分子。

像KRAS這樣的常見癌症突變以及每個病人特有的數百個「passenger」突變都可能產生新抗原。由於共享突變通常多於passenger突變，因此，新抗原更可能來自於對每個患者而言特有的遺傳改變。

以前，研究人員缺乏工具來尋找這些新抗原。基因測序領域的進展，包括能力和成本方面，現在已使得鑒定新抗原更加容易。腫瘤細胞可以被更全面地測序，細緻了解其中存在的突變，而更強的計算能力有助於篩出那些將產生免疫性抗原的突變。

BioNTech公司的Marett解釋稱，10年前根本沒有計算能力來有效地使用演算法從海量的下一代測序數據中選出適合於開發疫苗的突變。

目前，有些公司正在探索是否挖掘新抗原可能是一種更好的方法來構建癌症疫苗，包括BioNTech、Neon Therapeutics、Gritstone Oncology、Moderna。去年夏天發表的2項研究結果（其中一項來自BioNTech）公布的初步跡象表明，這種方法是可行的。

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尋找正確的演算法

利用演算法來預測由患者腫瘤所表達的抗原，與尋找正確的演算法一樣，都非常有難度。一些研究人員和公司表示，在尋找正確演算法方面，實際上還需要做更多的工作。

CRI的Donnell-Tormey指出，有很多不同的演算法來定義新抗原是什麼，如何找出最好的方法仍然是一個懸而未決的問題。CRI已與Parker Institute達成合作，將不通的新抗原搜尋演算法進行相互比較，希望能找出最準確的演算法。

即使準確的預測，癌症疫苗仍有可能遇到當前免疫腫瘤學正在面臨的相同障礙，例如哪些腫瘤類型最適合，以及如何將「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤。密歇根大學的Sabel表示，這方面需要更多的基礎科學研究，同時這也是從臨床試驗返回到實驗室的重大課題。

隨著大量研究的逐漸推進以及數億美元資金正流入該領域，癌症疫苗的研發步伐正在逐步加快，該領域正在煥發出新的活力。（新浪醫藥編譯/newborn）

文章參考來源：

1. Immunotherapy advances spur new look at cancer vaccines

2. Landscape of Immuno-Oncology Drug Development

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