生酮飲食能夠幫助抗癌藥抵擋胰島素

所謂的生酮飲食，就是一種低碳水、高脂肪的飲食方式，關於它到底健康與否，健身界、減肥界、科學界都有諸多討論。這次，我們有了一份新的答案，生酮飲食，或許可以協助某些藥物治療特定類型的癌症！哥倫比亞大學和康奈爾大學研究者發現，生酮飲食可以抑制胰島素反饋通路，改善胰島素誘導的PI3K抑製劑類抗癌藥物的抗性，大幅度提高藥物療效[1]！當然了，生酮飲食能夠協助抗癌，並不意味著僅靠生酮飲食就能夠對癌症進行有效的治療，具體如何，咱們下面分解~

2013年，Frederick Hatfield因一段CBN採訪視頻一炮走紅[2]。他本身是運動健將，富有而有名，但是不幸的是，他患上了癌症，而且癌細胞已經擴散到全身的骨骼。他看了好幾名醫生，卻都得到了同樣的回答——他活不過三個月了。

當他一心等死的時候，他聽說了生酮飲食，並且抱著自暴自棄的心態嘗試了一下。奇蹟發生了，他的癌症被治癒了。

這就是所謂「生酮飲食餓死癌細胞」謠言的最初起源。按照這個理論，癌細胞只能通過葡萄糖供能，生酮飲食切斷了飲食中的碳源，也就把癌細胞餓死了。

可是事實哪有理論這麼簡單呢？人體內會儲存一定的糖原，糖異生過程也能夠將其他的營養物質轉化為糖。最明顯的事實是，不少晚期癌症患者，別說生酮了，他們什麼也吃不下，癌細胞照樣活蹦亂跳。

不過生酮飲食確實是能夠對體內的糖代謝體系產生比較大的影響，這也就引出了我們今天的另一個主角，PI3K抑製劑。

生酮飲食里脂肪占絕大多數，碳水則極低

PIK3CA突變是人類癌症中最常見的突變之一[3]，因而也是科學家特別關注的抗癌靶點。它所表達的磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）是一類作用十分廣泛的蛋白，參與細胞的生長、增殖、分化、運動以及胞內轉運等諸多重要的生理過程，它的過度活躍導致了癌症的發生。

然而PI3K抑製劑的治療效果卻並不算很好，很大的一個原因就是PI3K管的實在是太多了，牽一髮而動全身，而機體又是動態平衡的，很容易就導致對藥物的抗性。

這就要說到糖代謝和胰島素了。PI3K家族還有調控糖代謝的功能，它幾乎介導了所有細胞對胰島素的反饋，抑制PI3K相當於阻斷了胰島素的作用通路，一方面增加肝糖原的分解，另一方面降低骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取。服用PI3K抑製劑幾小時內，患者就會出現高血糖症。

這倒也不算是致命，高血糖症只是暫時的，胰腺很快就會代償性地多分泌胰島素來調節血糖。只要不是患者還有胰島素抵抗的問題，那麼血糖很快就會恢復正常。

可是問題也出在這波代償的胰島素上。胰島素本身就能夠激活PI3K通路，對癌症發展也有深遠的影響[4]，這不由得讓研究者猜測，這波代償產生的胰島素，怕不是把PI3K抑製劑好不容易壓制住的癌細胞又攛掇起來了吧！

研究者在PIK3CA突變胰腺癌小鼠身上進行了實驗，PI3K抑製劑確實能夠增加血糖水平並誘導胰島素水平升高，癌細胞對葡萄糖的攝取也增加了。

當研究者取出癌細胞，在體外給予PI3K抑製劑和對應生理水平胰島素的時候，他們發現，PI3K通路確實有一部分被再次激活了！而且mTOR通路幾乎被完全激活了！

這說明，即使PI3K抑製劑仍舊存在，它導致的升高的胰島素也足以再次激活PI3K通路，完全抵消掉藥物的作用！同樣的現象也在其他的癌細胞系中觀察到了，但對劑量的敏感性略有不同。

咦，這樣說來，通過飲食或者藥物來降低血糖，防止胰島素水平上升，說不準可以增強PI3K抑製劑的療效！

三種不同PI3K抑製劑都導致血糖和胰島素水平升高

生酮飲食出場了。早在上個世紀七十年代，生酮飲食就被用於治療癲癇了，同時，與西式飲食相比，它也表現出了很好的降低血糖、提高胰島素敏感性的能力[5]。通過生酮飲食，可以耗盡肝臟中的糖原儲備，減少PI3K抑製劑使用後的葡萄糖釋放。

研究者使用的飲食方案，生酮飲食中脂肪佔了四分之三

在藥物方面，研究者則選擇了二甲雙胍和SGLT2抑製劑。二甲雙胍能夠提高胰島素敏感性，它本身也是PI3K抑製劑使用中血糖管理的常用藥[6]；SGLT2抑製劑則是通過抑制腎臟的葡萄糖再攝取起作用，它的耐受性也不錯。

生酮飲食有了令研究者感到驚喜的出色表現。

服用了PI3K抑製劑之後，二甲雙胍鼠血糖和胰島素水平都與空白對照組相差不大，而生酮飲食鼠和SGLT2抑製劑鼠血糖保持了較低的升高，特別是生酮飲食鼠，它們體內的胰島素水平最低！

生酮飲食（紅）和SGLT2抑製劑（紫）降糖效果都不錯

生酮飲食小鼠胰島素水平最低

在生酮飲食的加持之下，PI3K抑製劑的療效大幅增長，小鼠的生存期延長了近3倍！聯合PI3K抑製劑使用降糖葯，也比單獨使用PI3K抑製劑表現出了更好的治療效果。

研究者還利用發卡RNA拮抗胰島素受體、外源補充胰島素等方式反覆確認了，胰島素就是PI3K抑製劑作用的最大限制，看來這個研究方向確實值得深究一下了！

生酮聯合PI3K抑製劑（棕）生存期大幅度延長

不過研究者也提到，單獨採取生酮飲食法是不足以對癌症進行治療的。前文也提過，根據不同的癌種，生酮飲食具有不同的影響。在急性髓系白血病（AML）中，單獨生酮居然會加速癌細胞的生長。臨床存在更多的異質性，在更多的研究之前，很難說哪些方法是確定有益的。

目前經過FDA批准上市的PI3K抑製劑藥物共有兩種，主要用於治療幾種血液癌症。研究者正在計劃一項新的臨床試驗，嘗試其中一種與生酮飲食聯合治療淋巴瘤或子宮內膜癌的潛力。這項試驗目前正在等待倫理審查，順利的話將在明年招募患者[7]。

嚴格的生酮飲食是有一定安全隱患的，在沒有專業醫師建議的情況下，還是不要輕易以身試險為妙~

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0343-4#rightslink

[2]http://www1.cbn.com/cbnnews/healthscience/2012/december/starving-cancer-ketogenic-diet-a-key-to-recovery

[3]Kandoth, C. et al. Mutational landscape and signifcance across 12 major cancer types. Nature 502, 333-339 doi:10.1038/nature12634 (2013).

[4]Klil-Drori, A. J., Azoulay, L. & Pollak, M. N. Cancer, obesity, diabetes, and antidiabetic drugs: is the fog clearing? Nat Rev Clin Oncol 14, 85-99 doi:10.1038/nrclinonc.2016.120 (2017).

[5]Hopkins, B. D., Goncalves, M. D. & Cantley, L. C. Obesity and Cancer Mechanisms: Cancer Metabolism. J Clin Oncol 34, 4277-4283 doi:10.1200/JCO.2016.67.9712 (2016).

[6]Saura, C. et al. Phase Ib study of Buparlisib plus Trastuzumab in patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer that has progressed on Trastuzumab-based therapy. Clin Cancer Res 20, 1935-1945 doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1070 (2014).

[7]https://www.forbes.com/sites/victoriaforster/2018/07/04/ketogenic-diet-improves-response-to-cancer-drug-in-mice-but-alone-may-accelerate-cancer/?ss=pharma-healthcare#71b45d8b261b

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