華法林基因多態性的臨床應用

華法林是用於防治靜脈和動脈血栓栓塞性疾病使用最為廣泛的抗凝藥物,主要適用於心臟瓣膜置換、房顫、深靜脈血栓和肺栓塞患者。傳統的經驗化給藥方式的弊端在於需要多次檢測INR,並根據結果改變相應的華法林劑量,以至於長時間無法達到治療窗或易發生出血事件。

來源：檢驗醫學

美國國家食品和藥品監管局(FDA)2007年在華法林藥品處方信息上添加了基因對於藥物療效的影響，之後於2010年修訂華法林的藥物處方信息，將基因對於華法林藥效的影響納入到考慮範圍內，提出醫師可以為患者提供基因檢測的機會，並提供了基於 VKORC1和 CYP2C9 2個基因的華法林劑量表格。旨在強調基因對於華法林藥效的影響。

近年來，許多研究團隊通過將基因型連同其它相關影響因素一起，建立了基於藥物基因組學的華法林劑量公式，並且以不同的方式包括前瞻性的隨機抽樣驗證和回顧性的驗證，就劑量公式的臨床價值進行了評[29,30]。

2005年Sconce等[28]建立以年齡、身高、 VKORC1和 CYP2 C9為影響因素的劑量公式：

劑量=0.628-0.013 5 (年齡)-0.240( CYP2 C9*2)-0.370( CYP2 C9*3)-0.241 ( VKORC1)+0.016 2 (身高)

這可以解釋約55%個體間華法林維持劑量的差異( R2=0.55)，作者通過回顧性研究的方式評估了該劑量公式的臨床價值，其預測的維持劑量和實際維持劑量具有很高的相關性( r=0.80, P

2009年Huang等[4]通過研究266名中國漢族服用華法林劑患者基因多態性及其他相關因素對華法林維持劑量的影響，建立了基於 VKORC1和 CYP2C9的劑量公式，線性回歸模型可以解釋54.1%個體間華法林劑量差異。隨後針對156名中國漢族患者通過隨機分組的方式，對劑量公式進行了前瞻性驗證，結果顯示當患者華法林用藥劑量穩定後，2組間華法林劑量呈現出相關性( R2=0.454, P

隨後在2012年Wang等[30]通過將101例中國漢族的心臟瓣膜置換的患者分為2組(實驗組50名,對照組51名)，實驗組按照Huang等[4]建立的劑量公式進行，對照組以傳統給藥方式給葯,研究周期為50 d。結果顯示實驗組相對於對照組患者可以更快地從初始服藥階段進入維持劑量的服用階段[實驗組(27.5±1.8)d，對照組(34.7±1.8)d, P

2次前瞻性研究均給出了理想的結果，提示基於藥物基因學的劑量公式可以更好的指導華法林的使用。上述針對華法林初期治療的前瞻性研究中，所給初始劑量都是基於維持劑量公式而計算得出的，而華法林用藥過程中，出血或者抗凝不足等不良事件往往發生在用藥初期,對於臨床而言初始劑量尤為重要。

2011年Gong等[29]針對初次用藥患者以建立的「WRAPID」初始劑量公式進行了前瞻性研究，「WRAPID」包含了負荷劑量表格和維持劑量公式，其中負荷劑量即指在第一次服用華法林時給葯的劑量。該研究按照基於基因型的劑量表格在初次服藥的前2 d進行給葯，在給葯時按照不同的體重也對給藥劑量進行了矯正。最後結果說明「WRAPID」公式可以更好地為房顫和深靜脈血栓患者在服用華法林時提供幫助。這是迄今針對初始華法林用藥較為全面的1次前瞻性研究，但「WRAPID」中負荷劑量表格並沒有將年齡,或者其他相關基因的SNPS列為影響因素。

基於藥物基因學的劑量公式的建立,主要囊括了 VKORC1, CYP2 C9 2個基因的多態性位點和其他相關因素。但是由於許多其他基因如 CYP4 F2、 EPHX1、 GGCX等基因的多態性同樣會影響個體間華法林劑量的差異，因此也有許多研究將以上基因一同納入到劑量公式中，旨在更好地估計華法林劑量。

Gu等[15]以127名中國漢族人群為對象,研究基因多態性及其他因素對於華法林維持劑量的影響。所涉及的基因包括 VKORC1和 CYP2 C9外,還增加了 EPHX1基因的1個多態性位點 EPHX1 691A>G(rs4653436)。通過多重線性回歸建立的模型包含年齡、體重、 VKORC1-1639G>A、 EPHX1691A>G、 CYP2C9 *3 和CYP2C9 IVS3-65G>C等影響因素,最終可以解釋76.8%個體間華法林劑量差異( R2=0.768)。

雖然華法林基因劑量方程的研究取得了不小的進展，但對於其臨床應用依然存在爭議。部分學者對於將華法林藥物基因學研究的臨床價值持樂觀態度。他們認為雖然使用之前納入年齡、體重、患病史、藥物和食物的影響的劑量方程可以縮短患者服藥後達到有效治療範圍(INR值控制在1.83.0之間)的時間[31]，但是通過將已經被公認和華法林劑量相關的 CYP2C9和 VKORC1基因的多態性一同列入到劑量方程，可以更好的指導患者在用藥初期避免抗凝過量的發生。

據文獻報道，如果將基因型的檢測一同列入到華法林治療過程中，並按其結果指導用藥，美國服用華法林的患者每年可以避免4 50022 000例嚴重出血事件的發生[32]。

要推廣以華法林藥物基因學為指導的給藥方式，需要更大規模的臨床實驗去驗證其可靠性。無論是支持用藥前進行基因多態性檢測的學者，還是反對的學者均一致認為在初始階段基於藥物基因學的華法林劑量公式，對於防範出血或者血栓形成發生的臨床價值有待更多隨機、大樣本、多種族的前瞻性研究去論證[33,34]。如果最後臨床驗證結果是可行的話，那麼基於藥物基因學的華法林劑量公式將有效改善口服抗凝藥物的藥物治療安全性和成本效益。

總之,在諸多耐葯相關基因中，華法林相關基因是研究較為多的1項，最有望成為個體化治療的切入點。但目前研究多以高加索人群為主,國內研究也多以維持劑量的回顧性研究較多，涉及基因不全面，沒有涵蓋初始及維持劑量的基因—劑量方程及前瞻性驗證。仍需進一步的研究，更有效、安全地為中國服用華法林的患者合理使用華法林提供幫助。

參考文獻

[4] Huang SW, Chen HS, Wang XQ, et al. Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose: a prospective study in Chinese patients[J]. Pharmacogenet Genomics, 2009, 19(3): 226-234.

[15] Gu Q, Kong Y, Schneede J, et al. VKORC1-1639G> A, CYP2C9, EPHX1691A> G genotype, body weight, and age are important predictors for warfarin maintenance doses in patients with mechanical heart valve prostheses in southwest China[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66(12): 1217-1227.

[28] Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen[J]. Blood, 2005, 106(7): 2329-2333.

[29] Gong IY, Tirona RG, Schwarz UI, et al. Prospective evaluation of a pharmacogenetics-guided warfarin loading and

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