最新研究找到逆轉糖尿病致命併發症的新靶點

【發現減少糖尿病血管損傷的新靶點】在糖尿病中，血管內皮細胞和驅動這些細胞的動力室在破壞血管系統的早期階段就開始分裂。現在，科學家有證據表明，當另一種關係破裂時，這些破裂就會發生。喬治亞醫學院的科學家在《細胞》雜誌上報告說，PDIA1酶的水平在上升，而Drp1是PDIA1調控核裂變的關鍵調控因子，其活性則在上升。

奧古斯塔大學的血管生物學中心和醫學系的血管生物學家表示，這種不平衡導致內皮細胞和它們的動力室分離，形成了一個惡性循環，在這個惡性循環中，過多的活性氧(ROS)由線粒體產生，動力室產生更多的碎片，更多的Drp1被氧化和激活，產生更多的ROS。

「核裂變會導致碎裂，從而導致更多ROS參與Drp1氧化。幫助內皮細胞聚集在一起的生物膠開始分裂，之前緊密相連的細胞也是如此。這一過程能促進炎症細胞，如巨噬細胞，進入內皮細胞，從而導致更多的破壞。」

科學家報告稱，這些發現為內皮細胞衰老或衰老相關疾病，如糖尿病、心血管疾病和年齡相關性疾病提供了新的治療目標。可能的干預措施，包括恢復PDIA1和Drp1的健康平衡以及減少導致糖尿病和其他疾病失衡的高氧化應激。

「很明顯，內皮功能在糖尿病和衰老等疾病中都受到了損害。如果我們能幫助恢復內皮細胞的功能，我們就能使血管更正常。我們知道一些活性氧需要多種身體功能，但高水平與全身老化有關。在我們的內皮細胞中，以產生細胞燃料ATP而聞名的線粒體，實際上主要產生超氧化物和過氧化氫作為燃料的ROR和ROS，反過來幫助線粒體的燃料和ROS。ROS就像一輛高性能車與性能較差的車一樣，足以維持血管內正常靜止的細胞，不需要大量高水平ATP的心肌細胞。

事實上，正常水平的ROS實際上激活PDIA1，是血管生成的信號分子。但是MCG的科學家們已經證明，糖尿病的高ROS水平反而會降低PDIA1的活性，PDIA1會損害血管生成。在這種高氧化應激環境中，隨著調控因子的降低，Drp1的氧化和活性會上升。這種不平衡導致了其他不健康的事件的發生，其中包括線粒體的出現，這導致了更多的ROS產生和惡性循環。

當科學家們從血管中分離出內皮細胞中的PDIA1時，他們發現更多的證據表明，維持內皮細胞功能需要該蛋白，內皮細胞開始衰老，細胞生長和增殖能力下降，血管生成和擴張能力受損。當他們觀察PDIA1是否調節了內皮細胞中的ROS水平時，他們發現PDIA1的缺失會導致內皮細胞內的輕微增加和線粒體功能障礙，包括顯著增加線粒體產生的ROS。線粒體通常處於裂變和融合的恆定狀態，只有在其內皮細胞中沒有PDIA1的片段。

他們表明，PDIA1似乎在調節Drp1的裂變作用中發揮了直接作用，並通過將更多的PDIA1直接傳遞給細胞和它們的線粒體，將細胞從過度的線粒體分裂中拯救出來。再看一下PDIA1和Drp1的關係，當PDIA1在內皮細胞中沉默時，他們看到Drp1的顯著增加。而Drp1抑製劑則抑制了預期的線粒體分裂、相關的內皮細胞衰老和形成毛細血管的能力受損。傷口癒合是糖尿病的一個大問題，至少在某種程度上是由於血管生成受損，所以他們也研究了一種2型糖尿病創面癒合的小鼠模型。

與健康小鼠相比，PDIA1的表達在皮膚中明顯下調。當他們將正常的PDIA1轉移到糖尿病小鼠的血管內皮細胞時，挽救了正常的蛋白質水平並癒合了傷口。在缺失PDIA1的小鼠中，傷口癒合也受到了損害，並且再次恢復了正常的蛋白正常的傷口癒合。

「我們發現，通過治療內皮細胞衰老，可以恢復糖尿病小鼠受損的傷口癒合。下一步包括開發臨床級別的Drp1抑製劑。MCG的科學家們還在研究PDIA1的傳輸系統，包括使用一種叫做外泌體的生物包裹體，細胞用來交流和交換內容。」（Lily 209042）

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