臨床試驗中嚴重不良事件一致性核對的優化
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金玉其質
妙藥良研
本期導讀：
目的：利用SAS程序實現安全性資料庫與臨床資料庫嚴重不良事件一致性核對的半自動化，減輕人工工作量，提高核對的準確性。
方法：以某CRO公司的嚴重不良事件一致性核對為例，通過SAS的Proc import程序將安全性資料庫嚴重不良事件報告讀入，與臨床資料庫中的嚴重不良事件合併，需進行核對的嚴重不良事件通過受試者號、不良事件編號或名稱排序並導入EXCEL中，而後對兩份不良事件中的同一數據點逐條進行比較，通過SAS DDE語言對EXCEL中不一致的數據點進行定位標記，使一致性核對更有針對性且更直觀。
結果：半自動化方法能夠準確定位不一致的數據點，減輕人工核對的工作量，同時通過程序進行篩選匹配，減少了人工操作可能出現的隨機錯誤。
結論：此方法能一定程度上輔助人工核查，實現人工核查的半自動化，減少此類核查的人工依賴，保證核對的質量，具有較高的實際應用價值。
5321 | 7分鐘閱讀
Key words：clinical trial／SAE reconciliation／manual check／SAS program
嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)作為不良事件的一部分，是指臨床試驗過程中發生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等情況的不良事件，是藥物研發機構及國家監管部門關注的重點。《藥物臨床試驗質量管理規範》等相關管理條款規定研究者發現嚴重不良事件後，需立即電話通知申辦單位和組長單位，填寫嚴重不良事件報告表並在24h內通過電話、傳真或電子郵件的方式報告。在紙質數據採集(paper data capture，PDC)或電子數據採集(electronic data capture，EDC)項目中，臨床操作中SAE數據通常由安全部門代表或由臨床運營團隊專員填寫採集(以下統稱為安全性資料庫)；另一方面，嚴重不良事件作為不良事件的一部分需記錄於病例報告表(case report form，CRF)中，由數據管理相關人員錄入至數據管理系統或由研究基線人員錄入至EDC系統(以下統稱為臨床資料庫)。由於數據在兩個獨立的資料庫錄入(和可能更新)，需要對重要的安全數據項進行比對以確保兩個資料庫之間數據的一致性。具體如Fig.1所示。
Fig.1 SAE reconciliation
1 材料與方法
本研究以某CRO公司的臨床研究項目為例。根據項目的不同及各製藥企業操作標準的不同，有些臨床試驗將嚴重不良事件包括在不良事件頁中，有些則會單獨設計嚴重不良事件頁。常規的嚴重不良事件數據點通常包括嚴重不良事件名稱、開始日期、結束日期、是否SAE、嚴重程度、轉歸、採取的措施等，需對兩份資料庫中同時存在的數據點進行核對。臨床試驗中的SAE收集情況如Tab.1所示。
Tab.1 SAE data collection in different projects
由安全部門代表或臨床運營團隊專員處理的現場24h內需報告的SAE，部分項目可能配有安全性資料庫(如藥物上市後用於不良反應監測的藥物警戒資料庫)，可定期導出為EXCEL文件。另外也可由現場操作人員錄入整理至EXCEL中，提供至數據管理處，使採用SAS進行一致性核對具有可操作性。某項目提供的SAE報告格式舉例如Tab.2所示。
Tab.2 Example of SAE report
安全性資料庫及臨床數據均可能補充更新，需定期根據最新的數據針對兩份數據中共同存在的數據點進行核對，以確保安全性數據的一致。
1.1 方法
1.1.1 導入安全性資料庫
將提供至數據管理人員處的安全性數據(需整理為EXCEL格式)通過SAS Proc Import語句將其讀入生成為SAS數據集。語句如下，根據SAS版本及EXCEL版本的不同可相應調整程序，此處使用的為SAS9.2及EXCEL2007。
讀入後，保留需進行比較的變數，對變數名、標籤、變數順序等進行處理以增加其可讀性，方便後續與臨床資料庫進行拼接比較。
1.1.2 處理臨床資料庫
無論是PDC或是EDC，通常系統均可將臨床試驗數據導出處理為SAS數據集。將SAE數據取出，存為一個臨時數據集，以便之後使用。
若SAE記錄在AE表中，則可將其從AE數據集中取出：
同樣，臨床試驗資料庫中的SAE也進行一定的處理，方便兩者拼接核對。
1.1.3 臨床資料庫與安全性資料庫的SAE合併
兩部分數據均導入SAS後，通過Data set步將兩個數據集合併。數據應與原始數據一致，不應進行更改，以防止導出後的數據與原始資料庫的不一致，通過SAE編號或不良事件名稱進行排序，使同一條SAE(名稱相同或SAE編號相同) 能處於上下兩行，方便審閱。處理如下：
兩份數據整理併合並後，此時已具有一定的可讀性，能一定程度上簡化數據核查人員進行人工核對的過程，整理後格式如Tab.3所示。
Tab.3 Combination of clinical SAE and safety SAE
Tab.3雖已具有一定的可讀性，但兩份數據合併後仍然缺乏重點，需數據管理人員進行逐條逐點的核對。我們考慮將不一致的數據點標出，使數據管理人員能夠有所針對的進行核查。
1.1.4 利用DDE語言針對不一致處進行標記
步驟「1.1.3」通過SAS的Data set語句將兩份數據縱向合併，此步驟中需對兩份數據進行比較定位，我們通過SAS的merge語句將步驟「1.1.1」及步驟「1.1.2」中的兩份數據橫向合併以便比較，並另存為一數據集以便與表「1.1.3」中的數據集區分。
兩份SAE由於數據來源、填寫人員的不同，同一個SAE變數的同一個內容其表達方式、書寫格式可能不盡相同，如Tab.4所示。
Tab.4 Different form of the same information
因此我們還需對變數進行一定的處理，使相同含義的變數能夠匹配而後才能進行通過SAS程序進行核對比較，並在核對之後對變數進行標記，同時不改變其原始值。程序舉例如下：
Fig.2 Mark the inconsistent data point
通過上述程序對兩份數據中的不一致數據進行了標記(如試驗藥物處理不一致則標記為AEACN_S=1)，根據變數順序確定不一致變數所在的列並對其進行賦值(如中心所在為第1列，則VAR1="c1"，試驗藥物處理所在為第12列，則VAR9 ="c12")，明確數據不一致的受試者及其不一致數據點所在位置後，將其合併至步驟「1.1.3」中的總數據集中並通過DDE語句對其進行標記顏色。程序如下所示：
上述語句通過循環遍曆數據集中的字元變數，篩選出列位置變數VAR，然後通過觀測所在行+1(因標籤導入EXCEL中佔1行，因此需+1)及列位置變數VARx=Cx(如Fig.2中VAR9="c12")來確認EXCEL中標記顏色的範圍range。
2 結果
通過上述步驟處理標記後結果如Tab.5所示，即在原始兩份數據合併後進一步對不一致數據點進行了標記，數據核查人員在進行核對時可以重點針對已標色的數據點進行審查，一定程度上減輕了工作量並降低人工核查可能導致的隨機錯誤。
Tab.5 Inconsistent data point after tagged
3 討論
臨床試驗數據是整個新葯研發過程中的核心，是分析、提交、批准及上市的基礎，不良事件數據更是藥物安全性評價的重要佐證。其中SAE的報告要求一定的時效性，首次報告時無法進行細緻的核查，因此幾乎100%的初次SAE報告均存在各種問題。
臨床操作中記錄及報告的SAE與數據管理部門接收的CRF上記錄的SAE，兩份數據無法完全銜接，人工核查是在所難免的。
人工核查在臨床試驗數據核查過程中非常常見，針對一些開放填寫數據點及一些外部數據的核對，程序無法完全替代人工進行。但人工核查的問題在於，人工肉眼核對難免會有疏漏及錯誤，為保證數據質量及核對的準確性可能需要反覆核對，所需的工作量非常大，即使如此，仍無法避免出錯的可能性。
在臨床試驗中，SAS主要用於進行數據處理和分析，可以通過撰寫SAS程序處理臨床試驗數據，對數據進行清理、整合、輸出，其功能強大、操作靈活、使用方便。本方法利用SAS將計算機邏輯核查(edit check)及人工核查(manualcheck)相結合，輔助數據管理人員進行有針對性的核對及定位，使其能更準確的進行核查。同時本程序並不僅適用於SAE的一致性核對，也可將其推廣至其他內外部數據的一致性核對，為減輕人工核查工作量、提高核查準確性提供一定的思路。
但此方法仍有一定的局限性，程序對於開放文本數據的核查辨別程度不高，如某SAE同時存在於兩份數據中，但因SAE名稱填寫有差異，導致無法完全匹配核對，仍需由程序將此類SAE篩選出，由人工進行核實整理；另外某些SAE相關描述可能出現含義一致但填寫方式、文字組織方式不一致的情況，此類不一致程序無法辨別，仍會被標記，由數據管理人員進行整理。利用此方法進行核對時在前期需由數據管理人員及程序員協同合作進行測試、調試，並在之後不斷進行完善，以達到提高數據核查質量的效果。
作者：周蓓(嘉興泰格數據管理有限公司) ，於浩(南京醫科大學公共衛生學院)
選自：中國臨床藥理學與治療學 2018年4月 第23卷 第4期 428-433
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