Cell首次證實：「垃圾DNA」是胚胎髮育的關鍵

在人的生命中，有一個階段是一個雙細胞的胚胎（two-celled embryo）。近日，發表在Cell雜誌上的一項突破成果表明，胚胎髮育能夠通過這一階段與先前被科學家們視為「垃圾」的一種DNA密切相關！

圖片來源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.05.043）

6月21日，在題為「A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity」的研究中，來自加州大學舊金山分校的科學家們證實，一種長期被認為要麼是「基因垃圾」，要麼是「有害寄生蟲」（pernicious parasite）的「跳躍基因」（jumping gene）實際上是胚胎髮育第一階段的關鍵調節因子。

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跳躍基因

跳躍基因也叫轉座子（transposons）。我們大約一半的DNA是由轉座子組成的。它們是一種病毒樣（virus-like）的遺傳物質，具有在基因組中不同位置「複製和插入」自己的特殊能力。研究人員曾認為，轉座子是基因組的「寄生蟲」，它們自我複製，但對宿主沒有任何作用。

然而，經過一系列的研究，科學家們發現，在進化過程中，一些轉座子在基因組中留下了成百上千的拷貝。雖然大多數這些「偷渡者」（stowaways）被認為是惰性的、不活躍的，但也有一些會通過「改變或破壞細胞的正常基因程序」來製造破壞，並與一些疾病（如某些癌症）相關。

Embryos at the two-cell stage, represented in this illustration, need an unusual mobile DNA sequence to keep developing.ORB 22/SHUTTERSTOCK

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重要發現

在這項新研究中，由發育生物學家Miguel Ramalho-Santos博士帶領的團隊發現，最常見的轉座子LINE1（占人類基因組的24%）實際上是胚胎髮育通過雙細胞階段（two-cell stage）所必需的。

Two-cell mouse embryo stained for LINE1 RNA (magenta), which is expressed in the two cell nuclei. Credit Ramalho-Santos lab / UCSF

事實上，Ramalho-Santos博士自2003年首次創辦他的實驗室以來就對轉座子非常感興趣。他先前曾發現，胚胎幹細胞和早期胚胎表達了高水平的LINE1。既然包括LINE1在內的轉座子被認為是「無用的」或者「有害的」，那麼，早期胚胎為何要表達高水平的LINE1呢？這不是在「玩火」（playing with fire）嗎？

為了確定小鼠胚胎中高水平的LINE1 RNA是否真的對動物的發育非常重要，論文第一作者Michelle Percharde博士從小鼠胚胎幹細胞中去除了LINE1 RNA，以觀察這種處理帶來的影響。令她吃驚的是，她發現，去除LINE1 RNA的這些細胞中的基因表達模式發生了變化，恢復到了受精卵第一次分裂後在雙細胞胚胎中觀察到的模式。

接著，研究小組嘗試從受精卵中去除LINE1，結果發現，胚胎完全失去了通過雙細胞階段的能力。也就是說，當缺乏LINE1 RNA時，小鼠胚胎會停滯在雙細胞階段。而如果一個胚胎不能通過這個階段，它就無法發育成一個後代。

圖片來源：Cell

進一步的實驗表明，雖然LINE1基因在早期胚胎和幹細胞中表達，但它的作用並不是將自己插入到基因組的其他部分（即發揮轉座子傳統的性能）。相反，它的RNA被困在細胞核中，與基因調控蛋白Nucleolin和Kap1形成了一種複合物。這種複合物對關閉調控胚胎雙細胞狀態的主要基因程序，以及啟動胚胎進行進一步細胞分裂和發育所需的基因是必要的。

Ramalho-Santos博士推測，像LINE1這樣的轉座子可能會使發育的早期階段更加健壯，因為它們無處不在。由於LINE1在基因組中被大量重複，因此，1個突變幾乎不可能破壞它的功能。如果其中一個拷貝出現問題，會有成千上萬個拷貝來取代它。

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一些質疑

對於這些發現，康奈爾大學的Cedric Feschotte說：「這是一篇令人印象深刻的論文。」

然而，也有一些研究人員對這項成果持懷疑態度。約翰霍普金斯大學的遺傳學家Haig Kazazian說：「我們的基因組中布滿了約50萬份LINE1的拷貝，其中，很多拷貝是插入在基因內部的。該研究中，科學家們用一些技術阻斷了LINE1 RNA的表達，但這也可能會關閉這些基因。因此，他們觀察到的影響可能是由基因失活導致的，而不是由LINE1 RNA表達減少引起的。他們可能破壞了早期發育中的一些關鍵基因。」

研究人員表示，取得這些成果，他們花了5年時間，希望這些發現能夠說服其他科學家關注跳躍基因的功能。「科學家們在蛋白質編碼基因方面做了很多工作，但它們僅占整個基因組不到2%，而轉座子則佔據了基因組的近50%。我個人非常樂意繼續探索轉座子在發育和疾病中的新功能。」Percharde博士補充道。

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參考資料：1）Not Junk: 『Jumping Gene』 is Critical for Early Embryo

2）Don』t call it junk—this 『jumping』 gene may be why you made it past an embryo

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