?經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的最新國際爭議

對於前期，李紅良的4篇Nature Medcine研究，遭到了不少人的質疑，最後Nature Medicine發了一篇質疑的文章進行報道，李紅良也進行了相應的回復。就在這一次，Rasha Al-Lamee等人在國際頂級醫學期刊柳葉刀（IF=53）發表了「Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial」的研究論文，該論文認為在患有醫學治療的心絞痛和嚴重冠狀動脈狹窄的患者中，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）不會增加運動時間，沒有超過安慰劑組的效果。可以使用安慰劑對照評估侵入性操作的功效，這是藥物療法的標準。【在過去的40年中，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）取得了顯著進展，已證實對急性冠狀動脈綜合征和穩定型心絞痛患者有益。該文顯示PCI不會增加運動時間，沒有超過安慰劑組的效果。這說明PCI不是必需的，這挑戰了過去40年的臨床經驗，如果這研究結論在全球推廣，勢必會改變心絞痛疾病的治療方式。】，立即引起了學術圈的軒然大波，柳葉刀連發9篇質疑的文章，前所未有，非常的罕見。另外，作者也一一對所有的質疑進行了回答。iNature對總共11篇文章進行簡短的簡介，另外我們也會持續關注這一研究成果。

文章介紹：穩定型心絞痛經皮冠狀動脈介入治療：一項雙盲，隨機對照試驗

背景

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）可以治療穩定性心絞痛。全球每年進行超過500 000例PCI手術治療穩定型心絞痛。心絞痛緩解仍是PCI治療穩定性冠狀動脈疾病的主要原因， 指南建議將抗心絞痛藥物作為一線治療，對許多仍有癥狀的患者保留PCI。非盲隨機試驗數據顯示，PCI顯著延長了運動時間，緩解了心絞痛，改善了生活質量。然而，有癥狀反應是主觀的，包括真正的治療效果和安慰劑效應。

已知安慰劑效應對於侵入性治療比非侵入性治療更大。介入心臟病學家和穩定性心絞痛患者通常認為PCI可以緩解癥狀。此外，心臟病專家提出了一種決定性的診斷和治療方法，可以提高治療效果。在沒有致盲的情況下，PCI對癥狀終點的影響大小可能被高估，因為安慰劑效應增加了干預的真實生理效應。在之前的所有試驗中，研究者和患者都知道治療分配情況。

到目前為止，心臟病專家認為PCI可以緩解心絞痛有兩個主要原因：首先是人們普遍認為PCI無疑可以改善心絞痛，這種感知基於非盲法臨床經驗；第二個原因是將患者暴露於侵入性安慰劑程序可能是不道德的。然而，在安慰劑對照手術試驗的系統評價中沒有發現對安慰劑組有害的證據。當提供有癥狀緩解的侵入性干預時，必須知道干預的真實效果，特別是當患者可以選擇時改為繼續保守治療。此外，雖然PCI逐漸變得更安全，但仍有1-2％的併發症發生率。來自安慰劑對照隨機對照試驗的證據表明，單次抗心絞痛治療可使運動時間改善48-55秒。目標隨機盲法研究採用最佳醫學治療血管成形術治療穩定性心絞痛（ORBITA）試驗旨在評估PCI與安慰劑對穩定性缺血癥狀患者運動時間的影響，鑒於之前的證據，ORBITA保守設計能夠檢測到效果大小為30秒。

方法

ORBITA（經皮冠狀動脈介入治療穩定型心絞痛）是一項盲法，多中心隨機試驗的PCI與安慰劑治療心絞痛的方法，該試驗在英國的五個研究地點進行。我們招募了患有嚴重單支血管狹窄（≥70％）的患者。入組後，患者接受了6周的藥物優化。然後患者進行了心肺運動試驗，癥狀問卷和多巴酚丁胺負荷超聲心動圖的隨機前評估。通過使用自動在線隨機化工具，患者以1：1隨機進行PCI或安慰劑手術。在6周的隨訪後，在最終評估中重複隨機化之前進行的評估。主要終點是組間運動時間增量的差異。所有分析都基於意向治療原則，研究人群包含所有接受隨機化的參與者。

發現

ORBITA招募了230名患有缺血癥狀的患者。在藥物優化階段之後以及2014年1月6日和2017年8月11日之間，200名患者接受了隨機分組，105名患者分配了PCI，95名患者分配了安慰劑組。病變的平均面積狹窄為84·4％（標準差10·2），分數流量儲備為0.69（0·16），瞬時無波比為0.76（0·22）。組間運動時間增量的主要終點沒有顯著差異（PCI減去安慰劑16·6 s，95％CI -8·9~42·0，p = 0·200）。沒有死亡。嚴重不良事件包括安慰劑組的4個壓力線相關併發症，需要PCI，以及5個主要出血事件，包括PCI組中的2個和安慰劑組中的3個。

解釋

在患有醫學治療的心絞痛和嚴重冠狀動脈狹窄的患者中，PCI不會增加運動時間，沒有超過安慰劑組的效果。可以使用安慰劑對照評估侵入性操作的功效，這是藥物療法的標準。

iNature點評：在過去的40年中，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）取得了顯著進展，已證實對急性冠狀動脈綜合征和穩定型心絞痛患者有益。該文顯示PCI不會增加運動時間，沒有超過安慰劑組的效果。這說明PCI不是必需的，這挑戰了過去40年的臨床經驗，在介入心臟領域引起了轟然大波。如果這研究結論在全球推廣，勢必會改變心絞痛疾病的治療方式。有9個研究組嚴重質疑其得出的臨床結論及其相應的解釋，認為需要做更多的研究支持這一結論，同時應該謹慎對待這一臨床結果；最後作者也對所有的人做出了回應。

-----9篇柳葉刀質疑文章-----

1.中南大學湘雅醫學院周勝華等人提出的質疑

我們閱讀了Rasha Al-Lamee及其同事對穩定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）安慰劑效應的研究（1月6日，第31頁）。我們祝賀他們堅實的研究設計和有趣的結果。我們針對已發布的數據提出了三個問題。

文中圖片

首先，由於樣本量相對較小，因此可能會忽略PCI對幾個未發生顯著變化的觀察參數的實際影響。 PCI組的運動時間增加比安慰劑組長16.6秒 - 隨著樣本量的增加，臨床相關參數可能變得顯著。

其次，不應錯過接受PCI的患者的長期影響。 COURAGE研究顯示，與藥物治療組患者相比，PCI組患者的中期和長期（6-24個月）增加有顯著的益處.相比之下，隨訪6周的結果（在ORBITA研究中使用的）可能不會顯示兩組之間的長期差異。

最後，穩定型心絞痛患者PCI的長期結果可能受到靶血管中分流量儲備（FFR）狀態的影響。

我們宣布沒有競爭利益。

原文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31199-1/fulltext

2.巴黎笛卡爾大學Olivier Varenne等人的質疑

我們閱讀了Rasha Al-Lamee及其同事的ORBITA試驗，結果表明，與穩定型心絞痛患者的安慰劑組相比，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）組的運動時間沒有顯著增加。應該祝賀作者對冠狀動脈疾病患者的第一次假試驗。

然而，在假手臂中，95例需要緊急，非計劃性冠狀動脈支架術的患者中有4例（4％）報告了與壓力線相關的冠狀動脈夾層。 PCI組未報告醫源性壓力線。

在具有里程碑意義的FAME 2試驗中沒有報道冠狀動脈夾層。此外，由FFR指導組第1年的高死亡率，FUTURE試驗，3名患有穩定性心絞痛多支血管病變的患者在FFR指導和血管引導治療策略之間被過早停止（4％vs 2％， p = 0·02）。在FUTURE試驗中，465例患者中有4例（0·8％）出現FFR相關併發症。FFR組的高死亡率尚未闡明，因為令人驚訝的是，試驗結果尚未公布。

與諸如FFR的診斷工具相關的大量嚴重併發症是不可接受的，尤其是在具有正常測試的穩定患者中。

我們宣布沒有競爭利益。

原文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31173-5/fulltext

3.澳大利亞墨爾本蒙納士心血管研究中心的Brown質疑

我們閱讀了Rasha Al-Lamee及其同事的ORBITA試驗，並讚揚所有作者努力確定經皮冠狀動脈介入治療（PCI）在穩定型心絞痛中的安慰劑效應與指南針對性內側治療（GDMT）的比較。然而，我們對臨床的可用性提出了擔憂，並敦促對ORBITA「毫無疑問地表明PCI與穩定性心絞痛的藥物療法相比沒有任何益處」的建議持謹慎態度。

首先，我們希望作者能夠對統計力進行評論。動力是基於PCI術後平板運動時間預期增加30秒，基於數據顯示單一抗心絞痛藥物與安慰劑相比增加48-55秒。然而，ORBITA沒有將PCI與純安慰劑進行比較，因為收到的患者GDMT平均服用3·1抗心絞痛藥物。因此，與多種藥物活性藥物相比，是否應該假設PCI在跑步機時間內會產生類似的增量增益？

雖然作者似乎已經發現了這個潛在的問題，但這種截止的有效性仍然是推測性的，在計算中使用了30秒的保守估計。我們還注意到，約25％的患者在隨機化時沒有癥狀或癥狀很輕。同樣，對於接受PCI的9名無癥狀患者，是否應該預期運動能力的顯著改善仍然不清楚。總之，儘管嚴格的方法（虛假程序和盲法）值得稱讚，但我們認為這些結果的過度擴展可能對全世界的患者造成損害。

我們宣布沒有競爭利益。

原文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31198-X/fulltext

4.倫敦國王學院心血管科Barakat等人的質疑

我們讚賞Rasha Al-Lamee及其同事對ORBITA1進行了一次良好的第一次安慰劑對照試驗，該試驗研究了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）對穩定性心絞痛運動時間（ET）的增量影響。然而，鑒於該研究的重要性，我們對統計數據感到驚訝。通過使用非配對T檢驗，作者比較了治療組之間ET的變化，發現沒有差異（16·6 s，95％CI -8·9~42·0，p = 0·20）。

在基線時，接受PCI的患者ET不平衡且高於安慰劑組患者（528·0 s [SD 178·7] vs 490·0 s [195·0]），這意味著治療效果可能被低估。更重要的是，未配對的T檢驗顯示，研究結束時ET在統計學上高於PCI（556·3 s [SD 178·7] vs 501·8 s [ 190·9]，p = 0.04），儘管沒有調整。作者可以在調整基線ET後給出ANCOVA p值嗎？由於猶豫使用PCI可能會對患者造成傷害，因此即使經過更適當的ANCOVA檢測，ORBITA結果仍然必須保持公開有效。

我們宣布沒有競爭利益。

原文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31178-4/fulltext

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