是重證出擊還是虛驚一場？深度剖析香港PPI人群隊列研究的成與敗

目前，國內外指南[1-3]均建議患者在接受長期的質子泵抑製劑（PPI）治療之前，應首先根治幽門螺桿菌（Hp）感染，以防止PPI的抑酸作用加重由Hp導致的萎縮性胃炎，其中後者是胃癌的癌前病變。

而Cheung 等在2017年發表在Gut上的一篇基於香港大型人群資料庫的隊列研究[4]結果卻顯示，即使在已接受根除Hp治療的人群中，長期應用PPI的患者的胃癌發生風險仍然顯著高於非PPI使用者。

這項納入超過6萬人、中位隨訪時間長達7.6年的大規模人群研究一時將PPI推向了風口浪尖。但與此同時，眾多專家、學者也對該研究設計的科學性和研究結論的可靠性提出了質疑（圖1）。

圖1 多位專家學者對Cheung 等的隊列研究提出了質疑

那麼，這項規模很大卻頗具爭議的研究，其結論究竟是重證出擊還是虛驚一場？PPI真的會增加胃癌的發病風險嗎？讓我們來深度解析該研究在設計階段的成與敗。

百密三疏，嚴格的排除標準和謹慎的混雜因素控制背後仍存局限

該研究排除了胃癌發病前6個月才開始服用PPI的個體，以及在接受Hp根治治療後1年內發病者。並且採用傾向性評分校正法（Propensity score adjustment）對年齡、性別、合併症及合併用藥等可能的混雜因素進行了調整。

然而，在相對嚴謹的分析路徑下，眾專家學者們仍然指出了該研究設計存在的影響結論可信度的三大局限：

1）誰是PPI使用者？——對暴露的錯分偏倚（Misclassification bias）

該研究以 [處方開具的PPI治療時長] 除以 [個體隨訪時長] 作為該個體使用PPI的頻率（少於每周1次、介於每周1次-每天1次、每天1次），並定義頻率≥每周1次的個體為規律使用PPI者，而頻率

來自蒙特利爾的臨床流行病學專家Samy Suissa在其寫給Gut雜誌的Letter[5]中指出，這種平均化的計算方式將導致對暴露的錯誤定義，從而在結論中引入偏倚。如圖2所示，圖中前兩個個體分別在隨訪的前半段和後半段規律使用PPI，但經上述的平均演算法後，兩者卻被錯誤地劃分為非PPI使用者。

圖2 Cheung 等的隊列研究存在的錯分偏倚示意圖

錯分偏倚的存在將動搖該研究結論的根基，因為許多未發生胃癌的PPI使用者被錯誤的劃分到了非PPI使用者組。如果研究者在分析時以每年為跨度不斷更新暴露狀態，將有效減少或避免此類情況[5]。

2）根治HP成功了嗎？——PPI組的選擇偏倚（Selection bias）

該研究納入了接受Hp根除治療的患者，但對於是否成功根除Hp，卻僅根據醫師是否再次對該患者開具Hp治療藥物的處方進行判斷，而沒有使用組織活檢或呼氣試驗來確認根除是否成功。

來自日本排名第二的慶應義塾大學醫學部的Hidekazu Suzuki教授在其發表的Letter[6]中寫到，這種判定方式將導致研究人群中仍然存在部分根除失敗的Hp感染者（如治療後未複查的患者，或開具處方後未治療的患者等）。特別地，由於Hp感染容易導致消化不良相關癥狀，繼而誘導PPI的使用，因此PPI組很有可能會包含更多Hp根除失敗的個體。

此外，作者在文中也提到，應用PPI的患者人群更有可能定期接受胃鏡檢查，從而導致PPI組有著比非PPI組更高的胃癌檢出率。

研究中兩組的基線特徵同樣存在著明顯的不均衡（表1）。PPI組的中位年齡比非PPI組更大（64.1歲 vs. 54.3歲），這意味著更長的Hp感染時間和更大的癌症發生風險。並且PPI組患有糖尿病、高血壓、血脂異常等合併症的比例也遠高於非PPI組。

表1 Cheung 等的隊列研究納入人群的基線特徵

儘管採用了傾向性評分進行校正，基線高危因素分布情況的差異仍有可能導致PPI組得出過高的胃癌風險的估計，從而使研究結果的外推性受到限制。

3）樣本量真的夠大嗎？——因果推斷效能不足

該研究雖然納入了6萬名以上的受試者，但PPI組僅占其中的5.2%，並且PPI組僅有19例胃癌患者，如此少量的事件數將不足以支撐進一步的分層分析。此外，來自中國上海的學者在針對香港PPI研究的Letter[7]中提到，分析中缺乏基線時萎縮性胃炎、腸化生等與胃癌發病高度相關的危險因素的分布情況。未對這類胃癌高危人群進行區分將使我們無法判斷導致胃癌發生的真正原因。

「大樣本、小事件」的實質以及未控制的重要混雜因素使得僅憑該研究結果難以推斷長期PPI使用與胃癌發病風險之間的因果關聯。

數個多中心、長隨訪的RCT研究在長期PPI使用者中未觀察到胃癌的發生

兩項國際、多中心、前瞻性、隨機對照研究（RCT）[8,9]，分別隨訪長達12年（SOPRAN研究）及隨訪5年（LOTUS研究）。這兩項研究在長期使用PPI的胃食管反流病（GERD）患者中均未觀察到任何1例胃癌的發生。此外，近日在2018年ASCO會議報道的ASPECT研究[10]，其納入了2563例Barrett』s食管（BE）患者，以評估長期、高劑量PPI聯合阿司匹林預防BE進展為食管腺癌的療效及安全性。該研究的中位隨訪時間為8.9年，其安全性結果顯示長期應用PPI幾乎沒有導致嚴重不良事件（SAE發生率僅為1%）。

與其惶恐不定，更應主動管理長期應用PPI可能導致的相關風險

最新的AGA專家共識[11]詳細評估了長期應用PPI的獲益與可能的風險。共識強調，PPI對GERD、BE的治療以及對NSAID出血的預防仍將佔據主要地位。儘管與PPI治療相關的潛在不良反應多有報道，但其證據質量等級普遍為低或非常低。

共識建議長期PPI使用者應定期重新評估PPI的劑量，以確定管理病情所需的最低有效劑量，從而降低超劑量帶來的風險。此外，適量補充鈣、鎂、維生素B12（不應超過推薦的攝入量）則可有效減少由微量元素缺乏導致的相關癥狀或疾病。

綜上所述，儘管香港的這項人群研究具有較大的規模和較高的數據質量，但其本質上仍為回顧性的隊列研究，其研究設計中存在的不足使得其結論的可靠程度大大降低。長期應用PPI是否會增加胃癌風險仍缺少大型、前瞻性的人群研究證據。而根據適應證選擇並定期調整合適的PPI劑量，才是目前最佳的風險管理策略。

參考文獻

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[6] SUZUKI H, MATSUZAKI J. Helicobacter pylori eradication failure may have confounded the recent large-scale health database study that showed proton pump inhibitors increase gastric cancer risk[J]. Gut, 2017.

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[11] FREEDBERG D E, KIM L S, YANG Y X. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association[J]. Gastroenterology, 2017,152(4):706-715.

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