撰文 | 小溪

審校 | 朱宏博

這是一個有趣而又勵志的故事，可能會使你對什麼是「腦洞大開」有些新的感悟。

20多年前，有一位粒子物理學家在發表的文章中提出了三個預感：粒子物理實驗所使用的硅微條探測器技術不僅能幫助科學家們找到頂夸克，而且有助於探測到難以捉摸的希格斯玻色子，這種技術還很有可能有助於揭示人類大腦的許多奧秘。

令人驚奇的是：他提出的三個「預感」竟先後變成了現實。

在文章正式發表之際，美國費米國家實驗室宣布找到了科學家們尋找了多年的頂夸克(粒子物理標準模型所預言的最後一個夸克)。到了2012年，被稱為「上帝粒子」的希格斯玻色子(粒子物理學經典理論的最後一塊基石)被歐洲核子研究中心(CERN)的大型強子對撞機(LHC)探測到了。

這位粒子物理學家的先見之明令人感嘆，而更令人敬佩的是他那堅韌不拔的精神。他的第三個預感，在他與神經科學家、工程師多年合作後也終於實現了。他們成功地將高精度的粒子探測技術運用到人類視覺系統的視網膜神經研究之中，使神經學家能更深刻地理解神經迴路的功能。

從粒子探測到視網膜神經的研究——這的確有些令人難以置信。這位粒子物理學家自己的描述是：「那是一個神奇的鏈，它源自對希格斯玻色子的尋找。」

硅微條探測器

硅微條探測器(Silicon Micro-strip Detector)是20世紀80年代開始出現的一種新型粒子探測技術，是在PN結矽片型半導體探測器的外側敷蓋多個金屬微條，用以精確測量粒子空間分布位置的新型探測器。在粒子物理實驗中，硅微條探測器主要用於測定短壽命粒子衰變次級頂點的「頂點探測器」以及測量高能粒子對撞後產生大量末態帶電粒子徑跡的「徑跡室」。

硅微條探測器具有位置解析度及能量解析度高、線性範圍寬、響應時間極快、體積小等特點，這是氣體探測器和閃爍探測器難以達到的。探測獲得的信息通過專門的集成電路讀出時可傳遞出大量數據。

硅微條探測器示意圖(圖片來自網路)

神奇的預感

1995年5月，美國加州大學聖克魯茲分校的艾倫·利克(Alan Litke)在《科學美國人(ScientificAmerican)》雜誌上發表了一篇題為「硅微條探測器」的文章，介紹了硅微條探測器這種新興技術的潛在用途。利克預感到這一技術將以前所未有的精準幫助科學家們找到頂夸克(粒子物理標準模型所預言的第六種，也是最後一種夸克)，還將有助於發現令人難以捉摸的希格斯玻色子，他還進一步推測，這種技術也很可能有助於揭示人類大腦的許多奧秘。

1995年發表的「The SiliconMicrostrip Detector」(部分頁面)(圖片來自網路)

令人驚奇的是：利克這篇文章提出的三個「預感」竟先後都變成了現實。

就在文章正式發表之時，美國費米國家實驗室的CDF和D?兩個實驗組同時宣布發現了頂夸克(CDF實驗組曾於1994年4月25日稱已發現頂夸克存在的證據，正致力於收集更多的事例)。尋找這個粒子物理標準模型所預言的最後一個夸克，是粒子物理學家自1977年發現第五種夸克——底夸克之後努力的方向，證實了頂夸克的存在，粒子物理標準模型才能獲得進一步驗證，此項發現意義重大。

費米實驗室質子-反質子對撞機Tevatron上的CDF探測器(圖片來自網路)

利克文章中提出的第二個預感——硅微條探測器技術將有助於發現希格斯玻色子(粒子物理學經典理論的最後一塊基石)在文章發表17年之後實現了。2012年7月4日，CERN宣布大型對撞機上的CMS和ATLAS兩個實驗組分別探測到疑似「上帝粒子」——希格斯玻色子的新粒子，2013年3月14日正式確認探測到的是希格斯玻色子。標準模型共預言了61種基本粒子，希格斯玻色子是最後一個被實驗證實的。

CERN大型強子對撞機LHC上的ATLAS探測器(圖片來自網路)

而利克文章中提出的第三個預感——硅微條探測技術很可能揭示人類大腦許多奧秘，也在利克與神經科學家、工程師在多年合作後取得了可喜成果，他們成功地將這種高精度粒子探測技術運用於人類視網膜神經的研究。

艾倫·利克(Alan Litke)(圖片來自網路)

靈感從何而來

20世紀80年代，利克正在為美國斯坦福直線加速器中心(SLAC)的MARK II實驗開發一個用於探測Z玻色子衰變產生的帶電粒子的硅微條探測器系統，他被這項技術的挑戰性及魅力吸引，深深地為這項技術著迷。

SLAC的MARK II探測器(圖片來自網路)

那時，利克的女兒還小，他經歷著女兒練習爬行、搖搖晃晃地走路、學習語言表達…的成長階段。這太有意思了，利克一直在思索：「人的大腦是如何工作的呢？它不可能是那種「如果/那就」的簡單邏輯，一定是個更複雜的系統。」聯想到自己正在研製的硅微條探測器那令人難以置信的複雜電路，他腦洞大開來了靈感：能否想出辦法將這種技術用來進行大腦的研究呢？他沒料到自己的這個靈感後來竟然真的推動了神經科學技術的發展。

利克對人類大腦方面的知識了解並不多，他開始閱讀關於人工智慧的書，思考著相關的問題。他曾向自己組內的同事們尋求幫助，希望他們也能關心這方面的問題，不過他的遊說並沒有人響應。

視網膜之謎

人們對視覺的體驗似乎毫不費力，睜開眼睛就看到光，看到不同的顏色，看到物體的運動…，很少有人想到這其實是個多麼驚人的壯舉：眼睛究竟是如何將周圍的信號採集之後輸入大腦，通過大腦將其轉化為人們對活動、多彩、三維世界的感知？

眼睛中的「視網膜」對研究神經迴路的科學家有著極大的吸引力，這是因為視網膜所有的輸入神經元(桿狀體和視錐細胞)以及它的許多輸出神經元(如視網膜神經節細胞)都是已知的。輸入信號可以很容易地控制在視網膜上，而通過電極來記錄視網膜神經節細胞的電活動，則應能夠較容易地監測到輸出信號。科學家們通過研究視網膜可以加深理解任何神經迴路的功能——這正是神經科學研究的核心目標。

這項研究所面臨的最大挑戰是怎樣理解眼睛向大腦發送信息的語言。從周圍環境反射的光線通過角膜的透明窗口進入眼睛並聚焦在晶狀體上形成視網膜上的圖像。每隻眼睛的視網膜包含大約1.25億個感光桿狀體和視錐細胞，它們將光轉化為電信號和化學信號。這些信號通過上百萬的視網膜神經節細胞，或視網膜神經節細胞傳播到大腦的視覺中心。由此可知視網膜對一百萬個輸出細胞的信號進行了高度壓縮的神經編碼，人的整個視覺體驗由此產生。這個神經網路是如何處理來自周圍環境的信息並將其描述給大腦的？這，就是利克所想要了解的。

事實上，在利克苦苦思考之時，科學界對視網膜和大腦神經功能的研究已進行多年，但一直限於對單個神經元的記錄。根據理論計算，這些測量數據拼湊在一起應可以破譯複雜電路的功能，只是相關的實驗始終沒能獲得突破性的進展。

此時，美國斯坦福大學丹尼斯貝勒神經生物學實驗室的博士後馬庫斯·邁斯特(Markus Meister)在視網膜上進行了開創性的實驗。邁斯特並不信服單個神經元的實驗數據，他認為非常有必要同時記錄多個神經元的信號。

馬庫斯·邁斯特(Markus Meister)(圖片來自網路)

邁斯特使用一種具有61個電極的探測陣列，這是由SLAC的傑里·派因(Jerry Pine)開發的，可在實驗中同時記錄多個神經元的信號。由於邁斯特的專長是研究神經生物學，他急切需要得到粒子物理專家的更多幫助。

幸運的是，邁斯特有一位鄰居恰巧是利克所在實驗室的博士後，通過這位鄰居的介紹，有神經生物學背景的邁斯特與有粒子物理學背景的利克走到了一起。他們將會碰撞出什麼樣的火花呢？

艱難的遊說

作為粒子物理學家，利克擅長用微小的電子設備來測量微小的信號。但要把這些方法應用到測量神經細胞的信號，則完全是一種全新的神經科學研究方法，並且，還必須要贏得對此持懷疑態度的生物學家及資助機構的支持，這對利克來說是個很大的挑戰。

利克說：「對物理學家來說，視網膜就像一個粒子探測器。它是一種先進的像素探測器，可以探測到光並將其轉換成電信號。唯一的辦法就是從活的視網膜組織中將信號記錄下來。」

當邁斯特研究可探測多個神經元同時進行電活動的方法時，利克自願以任何他能做到的方式作出貢獻，他幫助邁斯特研製電極陣列。1991年，利克與邁斯特發表了題為「視網膜讀出陣列(The retinal readout array)」的論文。文中介紹：他們已製造並測試了一組電極陣列，用於視網膜的信息處理研究。將活的視網膜組織用特殊的方法放置在電極陣列的頂部(它們可以存活幾個小時)，視網膜上的感光細胞吸收了光即導致輸出神經元產生電脈衝，這些脈衝在電極上產生的電壓信號由外部的電子設備記錄下來。用這種方法首次實現了對大量視網膜神經細胞空間與時間放電模式的研究。

1991年發表的「The retinal readout array」(圖片來自網路)

邁斯特做實驗使用的是具有61個電極的探測陣列，這在當時被認為是最先進的。但利克則有更高的追求，他希望能研製出電極數再高一個數量級，即擁有數百個電極的探測陣列來滿足探測視網膜給大腦提供信息的需求。這個設想卻難以被與他合作的生物學家們接受，利克認為是生物學家們不敢想像能有這樣巨大的飛躍，讓利克無奈的是「如果沒有生物學家的支持，就無法獲得研究資金。」

之後，利克離開SLAC前往日內瓦的CERN進行粒子物理研究。他一直沒有放棄找機會為研製新一代視網膜測量設備進行遊說，尋找能夠得到經費支持的途徑。

一天，利克接到美國國家科學基金會(NSF)物理部主任鮑勃?艾森斯坦(Bob Eisenstein)電話，這使他幾乎都要放棄自己的計划了，因為艾森斯坦並不想談物理問題，他想談的只是神經生物學。艾森斯坦說已收到利克與邁斯特提出的項目建議書，但並沒看出這裡有什麼令人感興趣的東西，所以想更多地了解一下此項工作。最終，利克採納了艾森斯坦提出的意見，修改後的項目建議書很快得到了批准。

有了一些經費的支持，利克回到了自己最初的目標——開發可以同時記錄數百個神經元信號的電極陣列。利克說：「對生物學家來說，用這麼多電極來記錄活的生物組織是不可思議的——他們不了解技術上的可能性，但對我來說，我們每天都在CERN做這件事！」

利克組建了一支來自粒子物理學界的團隊，他的第一個盟友是物理學家瓦拉迪斯勞斯·達布羅夫斯基(Wladyslaw Dabrowski)，此人一直在為CERN的ATLAS探測器設計數據讀出晶元的集成電路。團隊最先研製的是一種有61個電極的陣列樣機，但比邁斯特所使用的61電極陣列更小、更密集、更先進，最終目標是開發出具有512個電極的陣列。

利克向美國國立衛生研究院(NIH)詢問能否得到更多研究經費的支持，管理官員的答覆令他非常沮喪。他們認為利克只是在製造設備，而他們想要的是一個假設，不想要儀器。利克為此感到震驚，對物理學家來說這令人難以置信，在物理學領域，技術的發展被認為是新發現的關鍵。但在生命科學領域，似乎在探索完全未知的事物時顯得更猶豫不決，他們更需要的是有充分依據的假設。而利克堅信自己的這項技術將會把神經生物學帶到另一個領域，將能回答那些無法通過當前技術解決的問題！

在CERN的ALEPH全職工作的利克只能在晚上和周末為研製神經科學電極陣列工作。他一有機會就前往SLAC，與正在為邁斯特研製61個電極陣列的貝勒(D. A. Baylor)以及他的博士後們交談。大多數人對利克所建議的研製有數百個電極的陣列並不感興趣，只有一位博士後，愛德華多·奇奇尼斯基(Eduardo JoseChichilnisky)被迷住了。最終，連貝勒也被利克說服並給NSF寫了一封有影響力的支持信，這對利克爭取更多的經費很有幫助。

奇奇尼斯基認為，從61個電極陣列中無法獲得足夠的信息，將電極數提高一個量級雖然有風險，但他對利克的這個項目感到興奮，對它的重要性充滿了信心。他說：「事實的真相是我不知道為什麼，這是一種直覺。」

奇奇尼斯基(Eduardo Jose Chichilnisky)(圖片來自網路)

突破性發現

研究神經生物學的奇奇尼斯基從1997年開始與利克合作，使用利克團隊新研製的一種更先進的61電極陣列來幫助評估視網膜組織的功能。與邁斯特原來所用的61電極陣列不同，新的陣列完全重新進行了設計，它是高密度的，有許多相互連接的通道，所有的設計靈感都是由硅微條探測器激發的。利克說：「它們的幾何形狀不同，但所有概念都直接來自SLAC的Mark II硅微條頂點探測器。」

此後，受到ATLAS使用的硅微條探測器技術的啟發，利克團隊終於研製出先進的多電極陣列，可以同時記錄數百個視網膜神經節細胞的神經活動。第一個512個電極的陣列於2003年投入使用。當生物學家看到這個陣列時感到非常吃驚，因為在他們的想像中，有512個電極那就意味著要有512根電纜連出來，還需要一個大的信號放大器，這些應足以裝滿一整個房間了。可當他們看到實物時實在太興奮了，所有這一切都壓縮在一個僅僅1.7平方毫米的印刷電路板上，只用一根小小的電纜連出來。

晶元的中心就是比針頭還小的512個電極，可以記錄視網膜上神經細胞發出的信號(圖片來自網路)

ATLAS的硅微條探測器示意圖(圖片來自網路)

奇奇尼斯基說，這種獨特的技術為他的工作帶來了革命性的變化，使他的實驗室以前所未有的能力來研究視網膜神經節細胞活動的模式如何解釋大腦的視覺世界。奇奇尼斯基專註於視覺感知的特定方面，例如運動和色彩，但他還在開發一種新的模型，使人們能從視覺刺激中預測和再現視網膜神經節細胞的活動，這有助於為視力受損者開發假體裝置。

2004年，利克等人在《電氣和電子工程師協會核科學期刊(IEEE Transactions on Nuclear Science)》上發表了「眼睛告訴大腦什麼？(What Does the Eye Tell the Brain?)」詳細介紹了該項研究的進展。

利克等2004年在《IEEETransactions on Nuclear Science》上發表的「What Does the Eye Tell the Brain?」(部分頁面)(圖片來自網路)

示意圖：視網膜(圖中的橫截面)吸收來自頂部的感光桿狀體和視錐細胞中的光，並通過一系列的細胞層將它們轉化為電信號(視網膜切片直接置於玻璃底座的電極陣列上)(圖片來自網路)

2004年8月，利克獲得了麥克奈特基金會神經科學基金頒發的科技創新獎(兩年內提供20萬美元)，用以支持他與神經生物學家奇奇尼斯基的跨學科研究項目。

2004年8月利克獲得麥克奈特科技創新獎的報道(圖片來自網路)

靈長類動物的視網膜通過一組平行的視覺通路將視覺信息(包括輪廓、特定方向的運動、不同的顏色等)傳達給大腦，這些途徑來源於至少22個解剖學上不同的視網膜神經節細胞。了解這些神經節細胞類型的生理特性對於理解靈長類視覺系統的功能至關重要。但研究人員只對少數幾種視網膜神經節細胞類型的生理特性進行了詳細的研究，這是因為很難用傳統的技術來檢測它們。

61個電極的陣列因沒有足夠的覆蓋範圍而無法發現這一點。而有了新開發的512個電極的陣列系統，研究人員可以大規模記錄視網膜神經節細胞的電活動，所有的視覺信號都會獲得全新的清晰度，可以區分每種類型的細胞及其功能。正是這個原因導致研究組獲得了突破性發現——在靈長類動物的視網膜中存在著一種生理上不同的神經節細胞(「upsilon」細胞)，它們具有獨特的視覺反應特性，而這種新類型的靈長類動物視網膜神經節細胞科學家們已尋找了約40年。由此，也確立了利克團隊研製的512個電極陣列作為神經生物學研究工具的重要價值。

2007年10月，利克及奇奇尼斯基研究團隊在《神經科學期刊(Journal of Neuroscience)》上發表了題為「一種靈長類的視網膜神經節細胞類型的識別和表徵(Identificationand characterization of a Y-like primate retinal ganglion cell type)」的論文，報告了他們的突破性發現。

2007年10月在《Journal ofNeuroscience》上發表的重要論文(部分頁面)(圖片來自網路)

挑戰極限

受到奇奇尼斯基團隊取得重要進展的鼓舞，全職在ATLAS工作的利克決定擴展在美國加州大學的神經科學工作。他了解這項研究的風險，這是因為「你來自一個你了解很多的領域，但進入了一個你幾乎什麼都不知道的領域。」利克最終說服了從事粒子物理學研究的亞歷山大·謝爾(Alexander Sher)作為博士後加入他的神經科學研究團隊。

至此，利克的研究已超出了視網膜的範圍。他提議研究自然行為的穀倉貓頭鷹和老鼠的大腦活動，試圖了解它們的行為與神經活動之間的關係。他仍然為經費問題而感到沮喪，因為申請神經科學方面研究的項目建議，總是要求首先說出你的研究將如何幫助自閉症或阿爾茨海默氏症等等。利克說。「我無法只談論這項技術有多棒，以及它擁有的所有潛力。一切都要求是低風險的，生物學家告訴我，你只能建議去做你基本上已經完成的事情。」

儘管如此，利克還是對發展前景充滿了希望，他堅持與ATLAS合作，無論是粒子物理研究或者神經科學研究，他都將努力推動探測器技術的極限，以尋找最基本的科學問題的答案。

近年來，利克、邁斯特、奇奇尼斯基等人發表了多篇論文，例如：

2010年10月11日，在《Nature》發表了題為「使用高解析度探測器繪製視網膜神經迴路(Researchers use hi-res detectorto map neural circuits of the retina)」的論文。

2010年10月11日刊登在《Nature》上的文章(圖片來自網路)

2011年1月16日，在《Nature Neuroscience》發表了題為「用於自由移動動物的無線多通道神經放大器(A wirelessmulti-channel neural amplifier for freely moving animals)」的論文，描述了視網膜上的神經迴路並提供了視網膜將顏色信息傳遞給大腦的神經密碼。

2011年1月16日刊登在《Nature Neuroscience》上的文章(部分頁面)(圖片來自網路)

2016年10月，利克等人獲得了美國國家衛生研究院(NIH)的跨學科神經科學研究資助，用以對視覺誘發的大腦活動的全面測量。他們的研究仍在繼續，期待他們獲得更好的成果，包括用於設計視網膜假體的研究(一種可以恢復視力的裝置)，也期待這項了不起的技術能應用到更多的研究領域。

利克正在介紹他發明的能夠記錄視網膜細胞神經活動的系統，該系統的靈感來自於ATLAS中使用的硅微條探測器技術(圖片來自CERN網)

正如《Symmetry》的「A second chance at sight」一文所描述的：硅微條探測器是粒子物理實驗的重要組成部分，它提供的信息對恢復視力的人來說很可能至關重要；從粒子探測到視網膜神經的研究——這的確有些令人難以置信。用利克自己的話說：「那是一個神奇的鏈，它源自對希格斯玻色子的尋找。」

《Symmetry》上的「A secondchance at sight」(圖片來自網路)

參考資料

1、A second chance at sight

https://www.symmetrymagazine.org/article/a-second-chance-at-sight

2、The Silicon Microstrip Detector

http://www.nature.com/scientificamerican/journal/v272/n5/pdf/scientificamerican0595-76.pdf

3、Physicist, Neurobiologist Team Up To Develop Technology ForNeuroscience

https://www.sciencedaily.com/releases/2004/08/040824015826.htm?trendmd-shared=0

4、What Does the Eye Tell the Brain?: Development of a System for theLarge-Scale Recording of Retinal Output Activity

https://ieeexplore.ieee.org/document/1351852/

5、From eye to sight

https://www.symmetrymagazine.org/article/januaryfebruary-2008/from-eye-to-sight

6、Researchers use hi-res detector to map neural circuits of theretina

https://news.ucsc.edu/2010/10/retinal-readout.html

7、A wireless multi-channel neural amplifier for freely moving animals

https://authors.library.caltech.edu/22651/

8、512-electrode MEA System For Spatio-Temporal Distributed Stimulationand Recording of Neural Activity

http://www.beggslab.com/uploads/1/0/1/7/101719922/18hottowyetal2010.pdf

9、Identification and Characterization of a Y-Like Primate RetinalGanglion Cell Type

http://med.stanford.edu/content/dam/sm/neurosurgery/documents/research/chichilnisky/publications/Petrusca2007.pdf

10、The retinal readout array

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0168900291910665

編輯：霧裡熊

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