北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科團隊：晚期胃癌/食管癌患者小鼠移植瘤模型建立經驗分享

編者按：胃癌/食管癌領域新葯研發刻不容緩，作為新葯研發鏈條中重要的臨床前研究結果起著很關鍵的指引作用，而合適的臨床前研究模型是靶向藥物臨床研究成功的基石。沈琳教授所帶領的北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科團隊很早就開始運用晚期胃癌/食管癌內鏡活檢腫瘤組織構建小鼠PDX模型，在著名腫瘤學雜誌上發表了一系列研究成果。今天我們為大家分享他們在構建小鼠PDX模型方面的經驗和心得，以饗讀者！

連續最近幾年的全球著名腫瘤學會議ASCO、AACR及中國規模最大的腫瘤學會議CSCO上，圍繞精準醫療目標，以各種靶向藥物研發與臨床研究的報道最為火熱。「幾家歡樂幾家愁」，應該是目前新葯研發呈現出的一番景象，許多實體腫瘤在靶向治療領域取得飛速發展，甚至百花齊放狀態，但對於我們非常感興趣的胃腸道腫瘤，尤其是有中國特色的、預後很差的晚期胃癌/食管癌領域，靶向治療的發展可以用「悲慘」形容。

胃癌/食管癌領域新葯研發刻不容緩，作為新葯研發鏈條中重要的臨床前研究結果起著很關鍵的指引作用，而合適的臨床前研究模型是靶向藥物臨床研究成功的基石。由於缺乏腫瘤異質性和腫瘤微環境，且傳代過程中遺傳畸變容易積累，傳統細胞系來源的臨床前研究模型已逐漸被新興的患者來源異種移植瘤(Patient-derived xenograft, PDX)模型所取代，PDX模型因其能夠模擬患者腫瘤的生物學特徵以及對藥物的反應，成為新葯臨床前研究的最佳模型。胃癌/食管癌組織具有高度的時空異質性，且大部分新葯臨床研究的患者是晚期患者，因此亟需建立實時性晚期患者來源的PDX模型。

團隊早在六年前就開始運用晚期胃癌/食管癌內鏡活檢腫瘤組織構建小鼠PDX模型，至今已成功構建了近100例晚期胃癌（全球規模最大的晚期患者實時性PDX模型）和25例食管癌PDX模型，並對所有PDX組織進行了分子病理形態學鑒定，證實PDX組織與患者組織具有很高的一致性，同時證實PDX模型與藥物敏感性與患者保持高度一致。此外，團隊還利用腸癌肝轉移灶標本構建了60多例小鼠PDX模型，並對PDX組織的的分子病理特徵進行了鑒定。

基於構建成功的PDX模型，通過高通量測序及免疫組織化學、熒光原位雜交等技術鑒定的分子特徵，為挖掘藥物治療新靶點提供了堅實基礎，並且該晚期患者來源小鼠PDX模型已成功被國內外多家葯企用於多種藥物的臨床前研究，如HER3抗體、拓撲異構酶I抑製劑、CDK4/6抑製劑、泛HER抑製劑，等等。

由於臨床獲取耐葯標本的局限性，團隊基於構建的PDX模型，成功誘導了多個藥物的耐葯模型，為研究耐葯機制及逆轉策略提供了最佳體外模型。並且基於PDX組織，也已成功優化好雙人源化免疫荷瘤小鼠構建條件，為目前非常熱門的免疫治療療效預測標誌物、耐葯機制與聯合策略提供平台支持。總之，體外小鼠PDX模型應用範圍很廣，雖無法完全還原患者特徵，但作為體外研究模型，PDX模型具有無法比擬的優勢。

小結

雖然小鼠PDX模型尚具有建模周期長、成本昂貴、篩選通量低等不足，結合目前新興的其它模型，如條件重塑性腫瘤細胞培養、類器官培養、mini-PDX等，各取利弊，必將成為腫瘤轉化研究的重要工具和平台。

附團隊基於pdx模型發表的部分文章：

Establishment and characterization of patient-derived tumor xenograft using gastroscopic biopsies in gastric cancer. Scientific Reports. 2015; 5: 8542-9.

Dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 exerts extensive antitumor activity in HER2-positive gastric cancer. BMC Cancer. 2015; 15: 894-903.

The anti-HER3 antibody in combination with trastuzumab exerts synergistic antitumor activity in HER2-positive gastric cancer. Cancer Lett. 2016; 380(1): 20-30.

CDK4/6 inhibitor-SHR6390 exerts potent antitumor activity in esophageal squamous cell carcinoma by inhibiting phosphorylated Rb and inducing G1 cell cycle arrest. J Transl Med. 2017; 15(1):127-37.

Gimatecan exerts potent antitumor activity against gastric cancer in vitro and in vivo via AKT and MAPK signaling pathways. J Transl Med. 2017; 15(1):253-63.

Characterization and validation of potential therapeutic targets based on the molecular signature of patient-derived xenografts in gastric cancer. J Hematol Oncol. 2018; 11(1):20-31.

Targeting c-Myc: JQ1 as a promising option for c-Myc-amplified esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Lett. 2018; 419:64-74.

Establishment and genomic characterizations of patient-derived esophageal squamous cell carcinoma xenograft models using biopsies for treatment optimization. J Transl Med. 2018; 16(1):15-25.

A novel oral camptothecin analog, gimatecan, exhibits superior antitumor efficacy than irinotecan toward esophageal squamous cell carcinoma in vitro and in vivo. Cell Death and Disease. 2018; 9:661-670.

撰稿 （陳祖華，高靜，沈琳 北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科）

科室介紹

北京腫瘤醫院消化腫瘤內科一直致力於消化系統腫瘤精準藥物治療、抗腫瘤新葯的I-IV期臨床試驗與基礎轉化研究，團隊負責人沈琳教授擔任科技部國家重點研發計劃「胃癌靶向治療新技術研究」項目首席專家。

科室人員共主持其它國家級課題15項、省部級課題10項、國際合作及橫向課題40餘項，主持國際/國內多中心臨床研究60餘項，參與國際/國內多中心臨床研究40餘項。沈琳教授擔任衛計委胃癌診療規範制定專家組組長、結直腸癌診療規範制定專家組副組長、中國胃腸間質瘤臨床診治專家共識組長，執筆制定了亞洲/中國胃癌診療指南、中國腸癌/GIST診療指南。

科室發表SCI論文100餘篇，培養碩/博士研究生80餘名，2017年獲國家科技進步二等獎、教育部科技進步一等獎、華夏醫學科技二等獎，2016年獲中華醫學科技一等獎、華夏醫學科技一等獎，2014年獲中國抗癌協會科技一等獎，2016年被譽為全國優秀科技工作。搭建了全國首個胃腸腫瘤多學科綜合治療（MDT）平台，已成為國家衛計委胃腸腫瘤MDT示範中心，創立了中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG），全國60餘家單位參與其中。

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

版

權

聲

明

版權屬《腫瘤瞭望》所有。歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有之內容須在醒目位置處註明「轉自《腫瘤瞭望》」

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！