化學預防乳腺癌的最新研究

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化學預防乳腺癌的最新研究

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「化學預防」，即通過使用天然或人工合成的藥物來阻斷引發癌變的DNA損傷或逆轉已經發生的癌前細胞轉變，達到抑制乳腺癌發生的目的。

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著女性的健康。雌激素通過與雌激素受體特異性結合引發信號級聯鎖反應，從而促進乳腺癌的發生。芳香酶抑製劑與選擇性雌激素受體調控劑通過不同機制對抗雌激素的促癌作用，研究表明選擇性雌激素受體調控劑與芳香酶抑製劑可有效降低乳腺癌患者複發、轉移及對側乳腺癌發生的風險，提示其可能有效預防乳腺癌的發生。

乳腺癌的發生和發展與雌激素水平有密切關係，目前有充分證據支持雌激素促進乳腺癌發生和發展。

一、雌激素通過與雌激素受體結合後，使受體構型發生改變，以二聚體的形式與靶基因上的雌激素反應元件（ERE）結合，招募共激活因子，進而調節靶基因的轉錄，促進乳腺癌細胞的增殖；

二、雌激素氧化代謝過程中產生的帶活性基團的代謝物造成DNA損傷，從而促進腫瘤的發生。

目前研究較為成熟的用於乳腺癌化學預防的2種主要的抗雌激素類藥物為芳香化酶抑製劑（AI）和選擇性雌激素受體調控劑（SERMs），其分別通過不同機制對抗雌激素的促癌作用。

TAM

AI

01

SERMs預防乳腺癌

他莫昔芬（TAM）雷洛昔芬（RAL）

TAM自1978年起在臨床上被用於治療乳腺癌，以降低乳腺癌患者複發、轉移及對側乳腺癌的發生。

美國國家乳腺與腸道外科輔助治療（NSABP)的p-1試驗於1992年5月入組了13388例有乳腺癌高危因素的健康婦女，隨機分成2組，分別每日服用TAM20mg或安慰劑5年。1998年公布的4年隨訪結果顯示，TAM治療組浸潤性乳腺癌風險度降低了49％（P＜0．00001），非浸潤性乳腺癌風險度降低了50％（P＜0．002）。既往曾經有過小葉原位癌［相對危險度（ RR）＝0．44）］或不典型增生（RR＝0．14）的患者獲益最大。終期隨訪7年的結果仍然支持上述結果，TAM組浸潤性乳腺癌的累計發生率仍顯著低於安慰劑組（2．48％vs4．25％，RR＝0．57）非浸潤性乳腺癌的累計發生率也低於安慰劑組（1.02％vs1．58％，RR＝0．63）。

與初始結果相同，TAM僅能降低雌激素受體陽性的患者發生乳腺癌，對雌激素受體陰性的患者無明顯降低乳腺癌發生的作用；且亞組分析顯示各亞組均有受益，亞組包括年齡、種族及通過Gai模型評估的5年乳腺癌發病風險。然而，服用TAM會增加子宮內膜癌（RR＝5．33）、深靜脈血栓（RR＝1．44）和肺栓塞（RR＝2．15）的發生風險；並且這些不良事件在50歲以上的女性中較多見。心肌梗死、心絞痛和急性缺血綜合征等事件的發生在2組患者間無顯著差異。這項研究的結果首次顯示了TAM在預防乳腺癌發生方面的優勢，成為首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於乳腺癌化學預防治療的藥物。

歐洲國際乳腺癌干預研究1（IBIS－1）於1992年入組了7154例乳腺腺癌高危婦女，隨機分成TAM組和安慰劑組，分別每日給TAM20mg或安慰劑5年。中位隨訪50個月和96個月的結果均顯示，TAM組雌激素受體陽性的乳腺癌和導管內原位癌（ DCIS）發生的危險度低於安慰劑組（RR＝0．68和RR＝0．73）。最新公布的長期隨訪結果顯示這種獲益仍然存在，中位隨訪16年乳腺癌的累計發生率TAM組與安慰劑組分別為7．0％和9．8%。

IBIS－I結果顯示TAM組子宮內膜癌的發病

率雖有增加，但差異無統計學意義（29例vs20例，P=0．19）；深靜脈血栓的發生率增加（50例vs29例，P=0．02），但僅發生在隨訪的前10年。該結果表明，口服TAM帶來的預防乳腺癌發生的作用可持續10年，並且在治療終止後仍能長期獲益，而不良反應並未明顯增加，提高了TAM的獲益／風險比。

義大利TAM預防試驗（ Trial）於1992～－1997年入組了5408例切除子宮的健康女性，隨機分成2組，分別每日給予TAM20mg或安慰劑口服5年。隨訪46個月的結果顯示，TAM組乳腺癌發生率與安慰劑組間的差異無統計學意義（19

例vs22例，P＝0．64）。隨訪81．2個月的結果果顯示，對於乳腺癌高危女性，TAM組乳腺癌的發生率低於安慰劑組（3例vs15例，P＝0．03），這種降低主要集中在雌激素受體陽性的乳腺癌（1例vs11例，P＝0．02）；而對於乳腺癌低危女性，2組間的差異無統計學意義（31例vs33例，P＝0．89）。2007年公布的隨訪11年的結果再次證實了TAM對於高風險女性乳腺癌的發生率有降低作用（RR＝0．84），同時發現進行雌激素替代治療的女性乳腺癌發率有所降低（9例vs21例，HR＝0．43）。

比較TAM與雷洛昔芬（RAL）預防乳腺的臨床試驗NSABP F－2試驗：入組了19747例絕經後乳腺癌高危女性，隨機分成2組，分別接受每日20 mg TAM或60 mg RAL共5年。2006年公布的隨訪47個月的結果顯示，TAM組與RAL組間浸潤性乳腺癌的發病率無差異（163例vs168例，RR＝1．02），TAM組非浸淘性乳腺癌的發率低於RAL組（57例vs80例，RR＝1．40），RAL組血栓事件、白內障及白內障手術發生率均少於TAM組（P＜0．05），子宮內膜癌的發生率在2組間的差異無統計學意義（36例vs23例，RR＝0．75）。2010年公布的隨訪81個月的結果顯示，TAM組浸潤性乳腺癌的發生率低於RAL組（247例vs310例，P＝0．01），非浸潤性乳腺癌的發生率也低於RAL組（101例vs137例，P＝0．12）：RAL組子宮內內膜癌的發病率明顯少於TAM組（RR＝0．55），血栓事件的發生率仍低於TAM組（RR＝0．75）。長期隨訪結果顯示，RAL在預防浸潤性乳腺癌的發生方面是TAM效果的的76％：在預防非浸潤性乳腺癌的發生方面，二者效果相同，但RAL組的子宮內膜癌和血栓事件等不良反應的發生率均低於TAM，RAL被美國臨床腫瘤學會（ASCO）臨床實踐指南推薦用於絕經後乳腺癌高危患者。

02

AI預防乳腺癌

依西美坦、阿那曲唑

P－1等試驗已證明， SERMS能降低高危女性乳腺癌的發生率。據估計，有超過200萬的美國婦女可以從預防性TAM中獲益。然而，一項Mete分析的結果顯示，僅有14．89％的高危女性選擇口服TAM或RAL預防乳腺癌。AI經臨床試驗證實，在預防乳腺癌複發和降低對側乳腺癌的發生方面均優於TAM，成為預防乳腺癌的良好侯選者。

加拿大國家癌症研究所乳腺預防臨床試驗3（3 Trial NCIC CTG MAP．3）在2004年入組了4560例絕經期乳腺癌高危婦女，隨機分成依西美坦組和安慰劑組，中位隨訪35個月的結果顯示依西美坦組發生浸潤性乳腺癌11例，安慰劑組32例，依西美坦降低浸潤性乳腺癌的年發生率為65％（0．199％vs0．55％，HR＝0．35，P＝0．002），2組患者浸潤性乳腺癌和非浸澗性乳腺癌的年發生率分別為0．35％和0．77％（HR＝0．47，P＝0．004）。2組患者在骨折、心血管事件、其他癌症、治療相關死亡率和高脂血症發生間的差異無統計學意義（P＞0．05），但依西美坦組關節炎（6．59％w4．9％，P＝0．01）和潮熱（18．39％vs11．99％，P＜0．001）的發生率均高於安慰劑組。該研究明確了依西美坦對絕經後乳腺癌的一級預防作用，並且無 SEMIRS類藥物的嚴重不良反應。MAP3試驗結果顯示了依西美坦對預防乳腺癌發生的良好表現。

國際乳腺癌干預研究Ⅱ（IBIS- Il）於2003年入組了3864例40～70歲絕經後乳腺癌高危女性，每日給於阿那曲唑1mg或安慰劑5年。中位隨訪5年的結果顯示，阿那曲唑組乳腺癌發生率低於安慰劑組（40例vs85例；P＜0．0001），預測隨訪7年的乳腺癌累積發生率分別為2．8％和5．69％。與TAM相同，阿那曲唑主要對雌激素受體陽性的浸潤性乳腺癌的發生率有降低作用（20例vs47例，P＝0．001），對雌激素受體陰性的浸潤性乳腺癌則無降低作用（11例例vs14例，P＝0．538）。值得得注意的是，該研究同時發現在阿那曲唑組，除乳腺癌之外的其他癌症的累計發生率也低於安慰劑組，尤其是胃腸系統腫瘤（P＝0．05）和皮膚癌（P＝0．05）。阿那曲唑組患中度肌肉骨骼痛、豌管綜合征、關節僵硬、血管舒縮障得、乾眼及高血壓等事件的發生率高於安慰劑組（P＜0．05）；而骨折和心血管事件的發生率在2組間的差異無統計學意義（RR＝1．11和RR＝1．27）。該研究同時發現，阿那曲唑組患者的耐受性非常好，2組患者間依從性的絕對差異僅為4％（32．8％Vs28．7％）。該結果表明，阿那曲唑使高危絕經後女性發生乳腺癌的風險相對降低53％，對於此類人群的乳腺癌預防是一個良好選擇；但由於該試驗未涉及5年之後的隨訪，關於阿那曲唑是否像TAM一樣能夠長期獲益尚未知。

03

其他藥物預防乳腺癌

類維生素A（ retinoids）二甲雙胍....

SERMS及AI在預防乳腺癌方面的功效僅限於雌激素受體陽性的腫瘤患者，對剩餘的20％～30％雌激素受體陰性的乳腺癌患者無影響。對這類亞型的乳腺癌患者進行治療及預防，需要找到新的途徑及藥物。

類維生素A（ retinoids）在臨床前動物模型中顯示出具有調節細胞生長、分化和細胞調亡等方面的作用，芬維A酸（ fenretinide）在乳腺組織中的選擇性積蓄及較小的不良反應，使其成為乳腺癌化學預防臨床試驗中被廣泛研究的一種類維生素A。在一項乳腺癌預防的Ⅲ期臨床試驗中，對2867例33～70歲Ⅰ期乳腺癌患者隨機分組，分別給予每日200mg芬維A酸5年或不予任何藥物口服，主要終點為對側乳腺癌的發生。中位隨訪97個月的結果顯示，芬維A酸減少了絕經前乳腺癌患者對側乳腺癌的發生（HR＝0．66和和HR＝0．65）。該試驗隨訪15年的結果進一步顯示，40歲以下患者對側乳腺癌發生率減少了50％，並持續了10年（P＝0．023）。該研究同時發現芬維A酸降低對側乳腺癌風險的作用與原發性乳腺癌激素受體狀態無關，這表明其對激素受體陰性乳腺癌具有潛在的預防作用。

臨床前、流行病學及既往的臨床研究數據均顯示二甲雙胍能降低乳腺癌的發生率。為了評估二甲雙胍在乳腺癌治療及預防上的作用，目前正在進行著一些臨床試驗。其中最大的一項為 NCIC CTG MAP．32試驗，對3649例早期乳腺癌患者分別於二甲雙胍或安慰劑口服，比較二者對生存的影響。一項Ⅱ期臨床試驗研究了來曲唑聯合二甲雙胍對雌激素受體陽性的乳腺癌患者的作用，主要終點為臨床有效率。而另一項Ⅱ期臨床試驗則研究了二甲雙胍對肥胖乳腺癌患者的作用，主要終點為基於MRI獲得的乳腺密度的變化。上述研究結果將為二甲雙胍的抗腫瘤作用及其在預防乳腺癌方面的潛力提供直接證據。

此外，雙膦酸鹽、環氧合酶2（COX－2）抑製劑和表皮生長因子受體抑製劑（ EGFRI）等藥物已在動物實驗或Ⅱ期臨床試驗中顯示出預防乳腺癌的潛力，但目前尚缺乏大型Ⅲ期臨床試驗結果的支持。

THE END

基於上述臨床試驗結果，TAM和RAL已被美國FDA批准用於預防乳腺癌，但在實際臨床工作中並未被廣泛接受，這主要源於其帶來的子宮內膜癌和血栓事件等嚴重不良反應。阿那曲唑和依西美坦在乳腺癌預防試驗中的優異表現及相對較輕的不良反應，使其成為絕經後女性乳腺癌預防的良好選擇。針對激素受體陰性的乳腺癌仍需尋找安全有效的預防藥物。

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