因編造檢驗報告/未按照批准處方投料/質量體系不能有效運行，國家葯監局又收回三葯企GMP證書
整理：北重樓 來源：蒲公英
2018.07.09，國家葯監局時隔一周後又發布了3個藥品跟蹤檢查通報，收回三省三家葯企GMP證書，主要涉及的產品是參芪五味子片、枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ、解郁安神顆粒等中藥製劑和化葯口服糖漿劑。從本次檢查通報中我們可以發現未來檢查將會以品種為核心開展，涉及數據可靠性、未按照批准的生產處方工藝生產、質量體系是否有效運行等缺陷。為方便大家學習，小編將此次通報中的缺陷整理如下：
一、數據可靠性（含計算機化系統附錄）
1、為應對檢查,企業在檢查期間編造包裝材料容器檢驗報告。5月26日下午五點，企業在電腦上用word編輯生成「川貝清肺糖漿」瓶貼的「包裝材料容器檢驗報告」。瓶貼為不合格印刷包裝材料，批號151204。企業生成的檢驗報告編號為第0011號，報告日期為2015年12月31日。
2、企業存在記錄不真實、選擇性使用電子數據等數據可靠性問題。（一）企業擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批准處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產的24批次產品，相關批次批生產記錄及物料發放領用等記錄不真實。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯於2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進出台賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前後不一致。（二）高效液相色譜儀（設備編號：C60015）系統使用日誌顯示，該公司於2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作，用於測定對羥基苯甲酸乙酯的有關物質項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結果與預期不符，檢驗員直接將該兩次結果遺棄而未進行調查。（三）紅外分光光度計（設備編號：C60055）操作員具有清除數據的許可權；原子吸收分光光度計（設備編號：C60046）實驗員具有刪除樣品的許可權；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數據刪除和系統配置的修改在內的「所有許可權」。
3、數據可靠性不符合要求，關鍵記錄及數據未保存，生產及質量控制無法溯源，文件記錄不規範。（一）20151001批解郁安神顆粒無批生產記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數據。（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記台賬）未進行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產記錄中均存在遮蓋原始數據修改記錄的情況。（三）未建立計算機化系統管理程序，未對計算機化系統驗證、關鍵數據管理、系統安全管理及清單管理等制定相關的管理規程。（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質量標準》（TS-QC-j001-02）規定的解郁安神浸膏檢測項目不同。
二、未按照批准處方投料生產
1、企業枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ未按照批准處方投料生產。（一）企業未經批准擅自增加了枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量，增加為批准處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產的24批次產品。（二）與《化學藥品地方標準上升國家標準》（第二冊）[WS-10001-(HD-0128)-2002]中的處方相比，企業枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ處方中增加了95%乙醇，用於等量溶解抑菌劑對羥基苯甲酸乙酯。
三、質量管理體系存在不足，不能有效運行
1、質量控制與質量保證能力不足。（一）偏差管理系統未能有效運行。液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數據，自行評估後重新實驗，未進行相應的偏差處理和糾正、預防措施。（二）實驗室留樣管理執行不到位，菌種管理不規範，檢驗等相關記錄管控不足。企業未按操作規程對留樣進行管理，實驗室留樣室台賬中未見入庫台賬中黃芪藥材（批號140501、150601、160101、160501）的相關記錄；黃芪檢驗原始記錄中重金屬及有害元素僅有銅元素的標準曲線圖譜，其他四種重金屬元素無標準曲線圖譜；大腸埃希菌種沒有相應的銷毀記錄；酸棗仁檢驗原始記錄中水分的限度規定與企業質量標準（編號：TS-YF-0129-8）規定不一致，原始檢驗記錄水分不得少於9.0%，企業質量標準水分不得少於13.0%。（三）數據管理不規範。計算機化系統人員不明確自己的職責和許可權，無相應的使用和管理的培訓，沒有建立數據備份與恢復的操作規程，未定期對數據進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統無審計追蹤功能，未使用密碼來控制系統登錄；Agilent 1200 高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數據廢棄後操作人員沒有記錄過程，未經主管批准。
2、質量管理體系不能有效運行。（一）未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標結果、變更控制、偏差處理、採取的糾正與預防措施及自檢記錄。（二）2015及2016年度解郁安神顆粒未開展產品質量回顧，2017年該品種產品質量回顧分析報告內容不全；未對2015年以來純化水及空調系統監測數據進行趨勢分析。（三）2016年解郁安神顆粒生產批量在4萬袋基礎上增加12萬袋批量，未進行變更控制，未開展風險評估和工藝驗證。（四）使用廢棄的解郁安神浸膏（批號20170701）投料生產。（五）解郁安神顆粒成品（批號：20180301）持續穩定性考察的部分樣品置於室溫條件。（六）20170701批解郁安神顆粒浸膏生產記錄中的投料次數、收膏控制條件與工藝規程規定不一致。
3、供應商管理不符合要求。倉庫現場無合格供應商目錄，未按企業規定應每年對主要供應商進行質量審計，供應商檔案內容不全，部分審計資料存在錯誤。
四、確認與驗證
1、口服液體生產線的清潔規程、清潔驗證、清潔操作不能保證清潔效果。口服液體生產線配液系統的清潔驗證未綜合考慮取樣位置、取樣方法、殘留物檢驗方法靈敏度、多批連續生產的最差條件等，不能證實其清潔效果。生產設備清潔操作規程不合理，現場發現灌軋室內已清潔的輸料管道口有料液殘留。
五、廠房設施與設備
1、企業生產用提取設備與生產批量不匹配，工藝驗證選擇的控制指標不合理，無法對提取效果進行有效評估和對中間體質量進行有效控制。（一）蘇菲咳糖漿（180401批）批生產記錄中百部投料量為30kg，使用3立方米提取罐（設備編號：104072、容積3000kg）進行滲漉；大腸埃希菌菌種沒有相應的銷毀記錄；參芪五味子糖漿批投料量分別為五味子18kg、党參9kg、黃芪18kg、酸棗仁4.5kg，四味藥材分別滲漉，與提取車間滲漉用設備（2立方米滲漉罐1個、3立方米提取罐2個、6立方米提取罐2個）不匹配。（二）企業蘇菲咳糖漿中間體工藝驗證報告（編號：TS-YZ-0576-1）中僅對百部流浸膏、桑白皮流浸膏中間體的外觀、微生物限度進行檢查。
六、文件管理
1、企業文件管理不符合要求，無法追溯產品的情況。企業無法提供參芪五味子糖漿全部成品和中間產品的批生產記錄、批檢驗記錄、審核放行記錄等及相關驗證、確認文件。
七、物料管理
1、物料管理混亂，賬務卡不符，部分儲存環境不符合要求。（一）企業不合格品倉庫的不合格印刷包裝材料，外包裝材料，廢棄的中間產品，均無物品台賬，貨位卡。（二）企業標籤庫存儲的合格印刷包裝材料「川貝清肺糖漿」瓶貼的庫管台賬數量、物品實際數量和貨位卡數量三者之間均不一致。（三）陰涼庫個別房間溫度超標，無溫濕度記錄。
通報詳情如下：
對桂林中族中藥股份有限公司跟蹤檢查通報
對通化興華葯業有限責任公司跟蹤檢查通報
對楊凌生物醫藥科技股份有限公司跟蹤檢查通報
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