2018結直腸癌有哪些重要研究進展？

BOA盤點結直腸癌領域熱點研究，速來學習！

記者丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年7月6日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）舉辦的「臨床腫瘤學新進展學術研討會——Best of ASCO? 2018 China」，在安徽省合肥市正式召開。來自我國各地的近2500名專家學者，匯聚於此，共同對近一年來的腫瘤多領域研究熱點進行交流和討論。

CSCO作為ASCO的兄弟學會，在每年的ASCO年會之後，舉辦Best of ASCO會議，使我國學者能夠更加及時方便地獲悉當年最新的臨床腫瘤學研究進展的內容。時至今日，BOA China已經舉辦第十屆，今年ASCO年會的主題是：「Delivering Discoveries: Expanding The Reach of Precision Medicine」（傳遞新知：拓展精準醫學疆域）。

在7月7日的結直腸癌專場中，來自中山大學附屬腫瘤醫院的王峰教授對今年ASCO會議中的三項結直腸癌領域重要研究做了深度解讀，隨後來自美國西北大學Robert H. Lurie綜合癌症研究中心的合作組副主任 AI B. Benson 教授對以上內容作了進一步評述。

PRODIGE 7：UNICANCER結直腸癌腹腔轉移腹腔熱灌注化療（HIPEC）的Ⅲ期臨床研究

腹膜轉移是晚期結直腸癌的不良預後因素之一，2017年AJCC第八版分期將結直腸癌腹膜轉移單獨列為IVC期，腹膜轉移患者中位生存僅16個月。

對於部分腹膜轉移患者，既往多項回顧性研究表明，通過細胞減瘤術（CRS）聯合腹腔灌注化療（HIPEC），可以延長患者的中位生存時間（32-41個月）。

然而，這項前瞻性的PRODIGE 7研究似乎顛覆了我們的觀念。PRODIGE 7研究表明，在手術中接受熱灌注化療的腹部轉移瘤患者與單獨接受手術的患者生存率無差異，且遠期副作用在使用熱灌注化療的患者更為常見。

該研究納入結直腸癌單純腹膜轉移患者，減瘤手術達到R0/R1切除，或者R2切除（殘留病灶大小≤1mm）。所有患者按1:1隨機分配至手術+ HIPEC(奧沙利鉑加熱到43°C，以增加化療療效)組和單獨手術組。兩組患者均接受6個月的系統化療，包括術前、術後和圍手術期治療。

主要的研究終點是總生存期（OS），次要研究終點為無複發生存期（RFS）及安全性。

OS無統計學差異

在64個月的中位隨訪時長中，單獨手術組患者的OS為41.2個月，手術+ HIPEC組為41.7個月(差異無統計學意義)。

RFS無統計學差異

RFS在兩組之間也類似：單獨手術組的中位RFS為11.1個月，手術+ HIPEC組的中位RFS為13.1月。

OS與PCI評分具有相關性

在OS與腹膜播散癌指數（PCI）的亞組分析中，PCI評分越低，總人群的OS越長；而在PCI評分為11-15分的患者中，手術+HIPEC相比單純手術可顯著改善患者OS。

研究結論：

在細胞減滅術的基礎上增加奧沙利鉑-HIPEC未影響OS和RFS；

接受 HIPEC會發生更多的遲發性術後併發症；

對於結直腸癌來源的腹膜轉移患者，單純接受治癒性的細胞減滅術可取得預想不到的滿意的生存結果。

AI B. Benson教授評述

針對這項研究，AI B. Benson教授指出，結直腸癌腹膜轉移患者是否需要接受HIPEC，重點在於合適患者的選取，根據PCI評分和轉移部位的不同採取相應的治療手段。

對於PCI評分為11-15分的患者，患者更能從HIPEC中獲益。對於PCI評分大於15的患者，可能並不適合進行HIPEC。

AI B. Benson教授表示，在未來的臨床中，他本人會更慎重考慮CRS是否加用HIPEC，對於組織學低分化或惡性程度相對較低的患者，他會傾向於加用 HIPEC治療。

儘管這項研究結果目前還不能改變臨床實踐，但它對結直腸腹膜轉移的治療提供了一個很好的再思考機會。

CRS+HIPEC治療仍需進一步標準化和具體化，比如是否需要對轉移患者行預防性HIPEC，以及對高危的原發性結直腸癌行預防性HIPEC？另外，不可切除的腹膜轉移仍是治療的難點，未來還需要更多的臨床研究確證。

VALENTINO研究：RAS野生型轉移性結直腸癌（mCRC）一線FOLFOX聯合帕尼單抗（Pan）序貫5-FU聯合帕尼單抗或帕尼單抗單葯維持治療比較

目前，對於RAS野生型mCRC，化療±貝伐珠單抗誘導治療4-6個月後，降低化療強度進行維持治療是基於循證證據的選擇；而在許多雙葯聯合抗EGFR單抗的大型Ⅲ期臨床研究中，治療計劃是原方案直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

基於抗EGFR單抗的誘導方案治療後，關於維持治療作用的相關數據仍很少。

VALENTINO研究是探索在FOLFOX4聯合帕尼單抗治療4個月後，用單葯帕尼單抗維持治療是否非劣於5-FU/LV聯合帕尼單抗維持治療。

該研究共納入RAS野生型未經治療的不可切除mCRC 患者224例，按1:1隨機分配到5-FU/LV聯合帕尼單抗維持組（A組）和帕尼單抗維持組（B組）。

主要研究終點是10個月的PFS率，如果在分層Cox模型中估計的危險比的單側90%置信區間的上限＜1.515，帕尼單抗單葯組劣效於5-FU/LV+帕尼單抗組的零假設則將被拒絕。

5-FU/LV聯合帕尼單抗PFS優於帕尼單抗

5-FU/LV聯合帕尼單抗維持治療相比帕尼單抗單葯維持，顯著改善患者PFS（中位PFS 13.0個月vs. 10.2個月），HR=1.55 (95%CI 1.09-2.2，超過1.515)，10個月PFS率分別為62.8%和52.8%。

5-FU/LV聯合帕尼單抗持續應答時間更長

另外，5-FU/LV聯合帕尼單抗維持治療相比帕尼單抗單葯維持，持續應答時間更長（12.6個月 vs. 9.8個月）。

安全性可控

維持治療期間，5-FU/LV聯合帕尼單抗的不良反應發生率更高一些，但在可耐受和管控的範圍內。

研究總結：

RAS野生型mCRC患者在 FOLFOX聯合帕尼單抗誘導4個月後達到疾病控制，帕尼單抗單葯維持在PFS上可能劣效於5-FU聯合帕尼單抗維持治療；

5-FU/LV聯合帕尼單抗維持治療的療效在主要的亞組中均沒有差異；

兩個治療組的安全性均可控制；

該研究正在進行的轉化研究可能會為個體化治療提供最佳維持治療策略。

AI B. Benson教授評述

AI B. Benson教授表示，維持治療需考慮患者意願，對於停用奧沙利鉑的患者，5-FU/LV聯合帕尼單抗維持可能是一種備用的選擇；

另外對於目前臨床一線中常用的FOLFIRI治療方案，隨著治療的進行，伊立替康會引起患者嚴重的乏力反應，因而在後續的治療中，去掉伊立替康，換用5－FU/LV聯合帕尼單抗維持治療也是可行的方案之一。

血漿HER2（ERBB2）基因拷貝數預測轉移性結直腸癌HER2-靶向治療療效

HER-2靶向藥物包括單克隆抗體、酪氨酸激酶抑製劑和兔疫偶聯藥物。這些藥物已被批准用於治療乳腺癌和胃癌。

在結直腸癌中曾進行過曲妥珠單抗聯合伊立替康的抗腫瘤作用研究，但由於樣本量小、未篩選患者，該研究並未得出明確結論。

而在HER2陽性mCRC患者來源的異種移植物模型（PDXs）中進行抗HER2治療的臨床前試驗發現：HER2陽性mCRC- PDXs對拉帕替尼聯合曲妥珠單抗雙重阻斷HER-2治療敏感，而對其中任一種藥物的單獨阻斷不敏感。這些發現促使了HERACLES試驗研究的開展。

HERACLES研究一項拉帕替尼聯合曲妥珠單抗治療ERBB2陽性難治性mCRC的開放、Ⅱ期臨床研究，所有入組患者均為組織學證實的mCRC，KRAS 2號外顯子野生型的患者，至少存在一個可測量病灶。

HER2陽性定義為大於50％腫瘤細胞HER2 IHC(3＋)，或者大於50％腫瘤細胞IHC為(2＋)且HER2：CEP17比值＞2。

應用qRT-PCR方法檢測HER2組織拷貝數，用於相關性研究。

研究將對客觀反應率、無疾病進展時間、最佳總反應率和緩解持續時間進行評價。

HERACLES研究目的：

探索腫瘤異質性對治療反應的影響；

明確ERBB2基因拷貝數變異（CNV）的界值；

明確應用 Guardant360平台檢測血漿ERBB2擴増的敏感性和陽性預測值；

評估ERBB2血漿拷貝數（pCN）對治療反應的預測能力。

如何在血液中檢測基因拷貝數變異（CNV）？

令人頭疼的是，與點突變恰好相反，CNV信號在循環中無法與野生型等位基因進行區分。

因而在這項研究中，研究者應用Guardant360體系在多種類型腫瘤中回顧性檢測了2460例ERBB2擴增的血漿樣本，以明確HERACLES試驗患者腫瘤ERBB2擴增界值。

最終，在＞97%的樣本中，Guardant360精確檢測到ERBB2拷貝數。

100%的治療前血漿樣本的pCN絕對值≥2.4。

ERBB2血漿拷貝數與最佳客觀緩解率相關

校正後的ERBB2血漿拷貝數與最佳客觀緩解率存在相關性。

HER2基因拷貝數與PFS相關

HER2基因拷貝數與PFS存在相關性。

研究結論：

Guardant360可從HERACLES研究mCRC病例中檢測到＞97％的ERBB2擴增；

2.4作為ERBB2絕對血漿拷貝數界值，可從HERACLES隊列中100％檢測出意向治療人群；

校正後的ERBB2血漿拷貝數和組織拷貝數（qRT-PCR）之間存在強相關性；

血漿基因型檢測能夠精確檢出ERBB2擴増的CRC患者，血漿拷貝數與客觀緩解率和PFS存在相關性，可用於預測其對抗HER2治療的療效。

AI B. Benson教授評述

AI B. Benson教授表示：這項研究是精準治療的一個進步，對於HER2陽性的mCRC患者，未來或許可以採用液態活檢的手段來預測患者的治療療效。

HER2過表達作為結直腸癌的一個亞組，在不同生物學特性的mCRC患者中，比例並不相同。在未經選擇的CRC人群中，HER2陽性的比例大約為2.7%；而在KRAS野生型的CRC患者中，HER2陽性的比例佔到13.6%；在KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA四野型CRC患者中，HER2陽性比例則更高。

當HER2擴增之後，患者對抗EGFR治療會出現不敏感。這不僅提示我們，對於HER2陽性的患者，可以考慮採用抗HER2治療，也促使我們反思，對這部分人群，是否還有必要給予抗EGFR治療？

該研究的重要之處在於，它提出結直腸癌中，我們可以篩選合適的人群進行合適的治療，但何時為最佳篩選時機，是在確診之時，還是在有基因富集的疾病進展時？還有待進一步明確。

另外還有很多其他問題仍需要解決和細化，比如二代測序是否為最佳平台？是否需要檢測其他突變/信號通路，避免對現有治療方案耐葯等等。

未來尚需更大樣本的隊列研究進行驗證和討論。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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