PIK3CA突變在乳腺癌內分泌治療中的前半生

編譯：oyasimi

來源：腫瘤資訊

在ER+/HER2-乳腺癌中，PI3K/AKT通路常被異常激活，該通路中的PIK3CA，PIK3R1等基因存在高頻突變，近年來國內外的學者致力於繪製乳腺癌中的PI3K通路圖譜。本文主要介紹了Luen等人對BIG1-98研究進行了再分析，通過測序，對PI3K通路進行了研究，並就PIK3CA突變這一生物標誌物的來處與歸處進行了分析與探討。2018ASCO，PIK3CA突變靶向藥物Taselisib的III期臨床試驗公布了陽性結果，在這個背景下，對PIK3CA突變作為生物標誌物的價值進行重新思考，顯得尤為重要。

尚無明確生物標記物可用於指導乳腺癌的AI治療策略選擇

輔助內分泌治療是I-III期激素受體陽性乳腺癌的標準治療之一。輔助內分泌的治療目的為改善患者的DFS與提高患者OS，具體治療策略因人而異，包括5-10年三苯氧胺（TAM），5-10年的芳香化酶抑製劑（AI），或三苯氧胺2-5年後序貫3年或以上的芳香化酶抑製劑。臨床試驗證明AI聯合TAM對比AI僅獲得較小的 DFS獲益。因此，指南多推薦AI作為絕經後乳腺癌患者的輔助內分泌治療選擇，絕經前的高危乳腺癌也可考慮AI聯合卵巢抑制的方案。

在對輔助內分泌治療研究的過程中，發現了一些具有較好預測價值的生物標誌物，如激素受體表達狀態等，在內分泌策略選擇中還需考慮絕經狀態、骨骼健康和併發症等因素。但還未發現對內分泌策略選擇有明確指導作用的生物標誌物。

BIG1-98研究的再分析

BIG1-98試驗將8010例絕經後HR+乳腺癌隨機化後分入4個5年治療組，分別予以三苯氧胺，來曲唑，三苯氧胺序貫來曲唑，來曲唑序貫三苯氧胺的治療，該試驗對初始接受三苯氧胺及初始接受來曲唑的兩組人群進行了對比，中位隨訪時間為8.1年，隨訪期間出現841例複發，5年DFS在初始使用來曲唑的乳腺癌中顯著提高（84% vs. 81.4%; HR 0.81; 95%CI, 0.70-0.93,P=0.003）。

近期，Luen及其同事對BIG1-98進行了二次分析，主要目的是研究驅動性突變與絕經後乳腺癌輔助內分泌療效的關聯；同時，對PIK3CA編碼的磷脂醯肌醇-3-激酶複合物的p110-亞基中的突變進行評估，探究其在來曲唑獲益中的預測價值。研究者對BIG1-98隊列進行抽樣，預估在納入人群中複發事件350例（10%），抽樣比為0.10，約納入700例病人，計算HR以描述基因突變與無遠處複發生存間隔的關係。

在BIG1-98試驗中8010名患者中，7329例ER陽性，2706例患者的手術標本為石蠟包埋固定，可用於DNA檢測，在整體隊列中，抽樣選擇938例患者，共有764個樣本可用於測序，538個樣品測序成功，包括140例遠處轉移患者的樣本。中心實驗室對這些樣本進行了測序。

測序結果將研究者的視線集中在19個驅動性突變上，包括基因突變及拷貝數改變等，這部分突變的頻率在5%以上，每個標本中位出現4個突變。這些基因突變的出現頻率與既往在luminal型乳腺癌中的研究保持一致。PIK3CA是最為常見的基因突變，突變率為49%，與遠處複發顯著相關（HR, 0.57; 95%CI, 0.33-0.85; P=.006），其次為TP53突變，11q13和8p11的擴增。驅動性突變的數量也是遠處複發的危險因素之一。在多因素分析發現，11q13和8p11的擴增為遠處複發的獨立影響因素，PIK3CA及TP53突變並非獨立影響因素。此外，患者PIK3CA為激酶或螺旋結構域突變的，來曲唑的療效更顯著優於三苯氧胺（n=114; HR, 0.18; 95% CI, 0.06-0.50）,而那些並非此類突變的患者，來曲唑的優效性有所下降（n=0.184;HR 1.26; 95%CI, 0.65-2.45），兩者間存在統計學差異，P=.002。

聚焦PIK3CA突變

PIK3CA突變是腫瘤中廣泛存在的基因突變。與luminal B型乳腺癌（32%）相比，luminal A型乳腺癌（49%）中PIK3CA突變更為常見，約80-90%的PIK3CA突變為螺旋或激酶結構域的熱點突變。這些突變已在多個癌種中被認為是功能激活性突變。

在Luen等人的研究中，採用st.Gallen分型標準而非基因表達譜標準，這樣的標準更貼近臨床，免疫組化在臨床也更常見；然而CLIA腫瘤分型標準也值得重視，因為其所報告的PI3KCA突變與患者預後是密切相關的。

Luen等人同時嘗試建立PIK3CA突變與ki-67的聯繫，ki-67常作為乳腺癌分子分型的依據及影響內分泌治療療效的因素。擬合ki-67後，PIK3CA仍然與預後有關（P=0.03），這預示著PIK3CA突變為獨立於ki-67的影響因素。

PIK3CA作為輔助內分泌治療的預後及預測因素的具體機制仍未完全揭開，雖然在臨床前模型中已經探究了其突變的功能，但在實驗室模型中認為PIK3CA預示著較差的預後。然而，鑒於PIK3CA突變高發於luminal型乳腺癌，而內分泌治療對luminal型乳腺癌有極好的療效，因此，認為未經內分泌治療的PIK3CA突變乳腺癌預後更差也是合理的。AI的使用早於PIK3CA突變的發現，混淆了PIK3CA對預後的影響。隨著對PIK3CA突變研究的深入開展，該突變越來越被認為是內分泌治療的生物標誌物。迄今為止，對於PIK3CA突變的前瞻性研究仍是大片空白，僅有的一項前瞻性研究顯示，317名接受AI新輔助內分泌治療的患者，PIK3CA突變率為41.3%，但與新輔助療效及ki-67改變均無顯著相關性。

PIK3CA突變的再思考

為何某些特定的PIK3CA突變在PIK3CA突變中佔據大多數也未得到很好的解釋，不同PIK3CA突變類型影響預後的機制也尚不清楚。發生率較低的PIK3CA突變因為樣本量小等原因很大程度上導致了其結果被過度解讀。此外，為何激酶結構域突變在乳腺癌及其他癌種中的預後影響是相反的原因也尚需研究。

那麼對於BIG1-98再分析的結果，我們該如何解讀？在臨床實踐中，對於大多數絕經後的乳腺癌，高危絕經前乳腺癌，均推薦AI，接受TAM的乳腺癌患者常為具有較低的腫瘤負荷或不能耐受AI的患者。PIK3CA能否作為生物標誌物前瞻性地應用到臨床實踐中仍然存在許多障礙。同樣，TP53突變、11q13和8p11擴增能否作為改變內分泌治療策略選擇的參考這個問題，也值得更多的思考。

在輔助內分泌的核心問題上，過早的使用PIK3CA突變等生物標誌物作為預測指標是不成熟的，同時，不同內分泌策略產生的不良反應差異也並非微不足道。確定特定基因突變的存在後同時結合臨床病理特徵對患者的綜合管理進行指導的研究仍需進一步開展。在內分泌治療中，面向特定生物標誌所產生的靶向藥物，例如CDK4/6抑製劑，mTOR抑製劑等，可能才是生物標誌物相關研究的最終歸處。

參考文獻

1. Stearns V, Park B. PIK3CA Mutations in Hormone Receptor-Positive Breast Cancers: PIKing Biomarkers to Inform Adjuvant Endocrine Therapy Decisions. JAMA Oncol 2018.

責任編輯：腫瘤資訊-賈老師

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