免疫療法的時代，看國內外龍頭企業如何布局

全球火熱的癌症免疫療法中發展最快、最火的就是PD-1抗體葯，PD-1是表達在細胞表面的一種重要免疫抑制跨膜蛋白，以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意義。

百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda均靶向 PD-1，於2014年上市；隨後在2016-2017年，羅氏的Tecentriq、德國默克/輝瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向 PD-1/PD-L1 信號通路中PD-L1蛋白的藥物也相繼上市。

國內本土生物製藥商也在爭奪市場份額，信達生物、君實生物、百濟神葯、恆瑞醫藥等17家葯企布局PD-1/PD-L1抑製劑藥物，正在積極研發新葯，力圖在國內外市場佔據一席之地。

首個獲批上市PD-1抑製劑產品opdivo歐狄沃

6月15日，國家藥品監督管理局正式批准百時美施貴寶單抗藥納武利尤單抗注射液opdivo歐狄沃用於治療非小細胞肺癌NSCLC，歐狄沃成為我國首個批准上市的PD-1抑製劑產品。

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，據世界衛生組織統計，每年有超過170萬人因肺癌死亡，非小細胞肺癌NSCLC是肺癌中最常見的類型，約佔所有肺癌患者的85%，中國肺癌發病率高居榜首，每年肺癌新發病例達78萬例。

opdivo基於一項以中國人群為主的關鍵、隨機III期臨床研究checkmate-078獲得優先審評，從申報上市到獲批歷時不足7個月。

該實驗的首要研究者、中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席吳一龍教授表示：CheckMate-078是一項以中國患者為主的III期臨床試驗，首次證實了PD-1抑製劑在中國人群中的有效性和安全性均優於標準化療，患者生存獲益顯著，死亡風險可降低32%。

強勁對手默沙東keytruda

默沙東keytruda2016年10月躋身NSCLC一線療法的優勢不容小噓，2018年2月11日，默沙東PD-1單抗帕博利珠單抗注射液的上市申請（JXSS1800002）獲得CDE承辦受理，Keytruda成為第3款在中國提交上市申請的PD-1/PD-L1藥物。2017年默沙東Keytruda的全球銷售額是38.09億美元，距離Opdivo的差距縮小到11億美元。

keytruda和opdivo不僅在美國和歐洲競爭激烈，還把戰場瞄準了中國市場，力圖佔據一席之地。然而中國製藥企業也同步布局PD-1/PD-L1抑製劑藥物，17家製藥企業積極研發新葯。

信達生物

今年4月19日，信達生物重新提交的PD-1單抗信迪利單注射液的上市申請正式獲得藥品審評中心承辦受理。2017年12月13日，信達生物提交的信迪利單抗注射液(IBI308)的首次上市申請獲得CDE承辦受理，也是首個國產PD-1/PD-L1單抗的上市申請。

此次重新提交信迪利單抗上市申請，再次看到來信達生物強大的研發實力，也讓大家對國產PD-1/PD-L1單抗的更加充滿信心。信達生物使用信迪利單抗的國內臨床數據向FDA提交了美國新葯臨床研究申請(IND)，已經獲得FDA的臨床許可，並且准許躍過I期臨床直接進入美國II/III期臨床研究。這標誌著信迪利單抗注射液在安全性和有效性方面獲得了美國FDA的初步認可。

君實生物

2018年3月9日，君實生物發布公告稱其重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液（JS001）於近日正式獲得CFDA的新葯申請受理通知書。JS001的中文名稱正式亮相——特瑞普利單抗。據君實生物負責人透露，此次獲得受理的申請是JS001的新葯上市申請，適應症為黑色素瘤。

JS001是國內企業首個獲得CFDA 臨床試驗批件的抗 PD-1單克隆抗體注射液，目前正與國內多家臨床中心開展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10餘個適應症 I~III 期臨床試驗。JS001於2018年1月獲得FDA臨床試驗批准，是君實生物首個在全球開展臨床試驗的生物製品。

恆瑞醫藥

恆瑞醫藥積極布局創新生物葯的國內研發巨頭，公司是國內最大的抗腫瘤葯和手術用藥的研究和生產基地，是最具創新能力的大型製藥企業之一。公司研發費用占公司的營收比逐年上升，從2017年開始，公司有多款創新品種有望陸續獲批，公司龍頭優勢愈發突出。

恆瑞醫藥代表性重磅產品有如下四種：PD-1單抗，是中國第二個獲得WHO非專利藥物名的國產生物葯，首個獲得WHO非專利藥物名的國產單抗藥物，目前已進入III期臨床；升白葯HHPG-19K(19K)，為長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（CSF），屬於I類創新葯，目前該產品已處於保生產階段，國內進度遙遙領先，有望成為10億量級重磅品種；PD-L1單抗目前已經批准進行臨床試驗，可與公司PD-1單抗和其他抗腫瘤藥物形成；C-Met ADC，中國第一個獲得 FDA 臨床批准的抗體藥物偶聯物。

百濟神州

百濟神州是首個赴美上市的中國創業型生物製藥企業，2010 年底由北京生命科學研究 所所長王曉東博士和前保諾科技公司（Bioduro）的創始人歐雷強（John Oyler）共同創建， 研發全球領先的抗癌新葯。公司瞄準國際前沿，從小分子靶向化學新葯和大分子免疫抗腫瘤生物新葯兩路進發，同時布局10多個新葯的研發。

臨床試驗階段的在研藥物包含以下幾種：

BGB-3111是一種強效、具有高選擇性的小分子 BTK 抑製劑（Bruton 酪氨酸激酶抑制 劑），百濟神州正將該產品作為單一製劑和組合療法藥物開發，治療各種淋巴瘤（最常見的 血液腫瘤類型）。

BGB-A317是針對 PD-1的免疫檢查點抑製劑，它能夠與T細胞表面阻礙免疫激活的重要受體 PD-1結合，抑制PD-1，並清除癌細胞激活免疫系統的阻礙因素，從而恢復T細胞的腫瘤殺傷能力，臨床I期初步數據顯示，單抗BGB-A317耐受性良好，在HCC患者中顯示了初步的抗腫瘤活性。

BGB-290是針對PARP 的強效高選擇性抑製劑，具有良好的藥物代謝和葯代動力學特性。BGB-290已在生化試驗中顯示出了良好的 PARP1和PARP2選擇性，跟其他奧拉帕尼之類的 PARP 抑製劑相比，BGB-290顯示出了在細胞增殖方面的改進特異性，增強的選擇性可能比現有的PARP抑製劑具有更好的安全性和耐受性。

BGB-283是一種小分子RAF抑製劑，百濟神州正在開發其作為單葯或聯合用藥治療MAPK 通路有突變的癌症，包括第一代 BRAF抑製劑無效的BRAF基因突變型和KRAS/NRAS基因突變型癌症。

國內其他企業申報臨床的PD-1/PD-L1抗體品種

嘉和生物

嘉和生物目前為沃森生物子公司。傑諾單抗注射液為嘉和生物在國內申報臨床研究的第2個治療用生物製品1類新葯。

康寧傑瑞

重組人源化PDL1單域抗體Fc融合蛋白注射液,公司內部項目代號：KN035。由康寧傑瑞和思路迪共同開發。為全球第一個用於腫瘤免疫治療的單域抗體，僅由重鏈構成，其抗原結合區是通過鉸鏈區與Fc區連接的單結構域。臨床試驗申請正在藥學專業審評階段。

譽衡葯業

譽衡葯業GLS-010注射液是公司與葯明康德聯合開發。譽衡方面表示：GLS-010注射液是中國第一個使用轉基因動物技術自主研發的、具有完善自主知識產權的創新全人單克隆抗體，另外，通過使用藥明康德細胞株及細胞培養平台開發了表達量10g/L的生產工藝，顯著降低了抗體藥物的生產成本。

基石葯業

2018年07月11日基石葯業（蘇州）有限公司，一家致力於開發新一代創新藥物的生物製藥公司，今日宣布其自主研發的抗程序性死亡受體-1（PD-1）抗體CS1003注射液的臨床試驗申請已獲得國家藥品監督管理局批准。CS1003的臨床試驗申請被國家葯監局授予特殊審批流程，從臨床申請獲國家葯審中心受理到批准僅用時不到4個月。基石葯業將於近期啟動一項多中心、I期臨床試驗，以評估CS1003在中國晚期癌症患者中的安全性和早期療效。

加上正在布局的東誠葯業、東方百泰、復宏漢霖、科倫葯業、安科生物、精華製藥，康方生物、百奧泰生物和麗珠製藥,目前為止，國內已有17家企業涉足PD-1/PD-L1研發。

結語

作為腫瘤免疫治療的開路先鋒，PD-1/PD-L1單抗自上市之日起就備受市場追捧，成為製藥企業的必爭之地。君實生物、恆瑞醫藥、百濟神州和信達生物為首的國產PD-1抑製劑無疑是上市的第一梯隊。國產品種有望和進口品種在同一起跑線展開競爭、憑藉性價比優勢，佔據市場。

資料來源：新浪醫藥

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