我國妊娠期甲狀腺疾病診治六大誤區及對策

引言

2018 年中國醫師協會內分泌代謝醫師年會於 7 月 12 ~ 14 日在美麗的海濱城市青島隆重舉行。本次年會以「新時代、新征程、新使命」為主題，圍繞甲狀腺疾病等內分泌代謝性疾病，為參會者帶來了領域的最新成果、最新理念和學術方向。

中華醫學會內分泌學分會副主任委員、中國醫科大學第一附屬醫院單忠艷教授聚焦妊娠與甲狀腺疾病等方向的研究成果為國家制定方針政策提供了重要依據。在本次會議上，單教授從 2017 年一項問卷調查入手，絲絲入扣地分析了妊娠期甲狀腺疾病的診治誤區，並引用最新指南和研究數據給出了行之有效的應對策略。

圖1

從 TSH 切點值設定

談亞臨床甲減的過度診斷

在 366 份有效問卷中，3/4 的市級醫院對於促甲狀腺激素 (TSH) 正常值沒有建立妊娠特異性的參考範圍，多數醫生接納美國甲狀腺協會 (ATA) 2011 指南的觀點，以 2.5 mIU/L 作為診斷妊娠早期亞臨床甲減時 TSH 的切點值。

事實上，我國 2012 版指南已建議採取妊娠特異性的參考範圍。而 ATA 在 2017 版指南中也放棄前觀點，建議採用妊娠特異性的參考範圍。其原因是，早在 2012 年前，我國已有多項研究報告妊娠早期婦女 TSH 上限 ＞ 2.5 mIU/L。這一觀點也被不同國家的多項研究所證實。單教授等的一項研究顯示，採用 2.5 mIU/L 這一切點值可能導致對於妊娠期亞臨床甲減的過度診斷，這一研究也是 ATA 2017 年更改指南的重要證據之一。

那麼，如何設定 TSH 切點值？當前指南都建議要建立妊娠特異性的參考範圍。如果做不到，可採用類似人群且 TSH 檢測方法相似的妊娠特異性參考範圍。若仍不可行，ATA 建議採用 4.0 mIU/L 作為 TSH 參考範圍上限，近似於非妊娠婦女參考範圍上限減去 0.5 mIU/L。這一建議是否適用於中國？單教授研究提出，在中國人群，可通過非妊娠婦女參考範圍上限下降 20% 或採用 4.0 mIU/L 獲得妊娠早期 TSH 上限切點值。

圖2

亞臨床甲減治療

對於 TSH ≥ 2.5 mIU/L 的妊娠婦女，超過 3/4 的醫生認為應該治療，並應考慮甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb)，TSH 的治療目標為低於 2.5 mIU/L。

ATA 最新指南建議，妊娠婦女 TSH ≥ 2.5 mIU/L 應評估 TPOAb，根據 TSH 水平和 TPOAb 是否陽性決定是否應用 L-T4 治療。該建議的循證證據之一也來自單教授的一項研究。他們發現，妊娠早期甲狀腺自身抗體 (TAA) 陽性可增加亞臨床甲減婦女的流產風險，並據此提出，妊娠期亞臨床甲減是否治療需考慮 TSH 水平、TPOAb 是否陽性和是否有流產等不良妊娠結局三個因素。

關於如何用藥，我國指南有明確建議，應根據 TSH 水平選擇起始劑量，並根據 TSH 治療目標調整劑量。TSH 治療目標應設定為控制在妊娠期特異性參考範圍的下 1/2。

圖3

甲狀腺毒症治療選擇

問卷調查中，2/3 醫生在甲亢患者備孕期選擇給予丙基硫氧嘧啶，3/4 的醫生在妊娠早期為病人首選丙基硫氧嘧啶，對於妊娠中晚期婦女，多選用甲巰咪唑。這一觀點主要源自我國 2012 版指南。

在 2017 版 ATA 指南中，觀點有所不同。建議妊娠前甲亢患者在備孕階段最好選擇丙基硫氧嘧啶，待病情平穩、甲功正常再懷孕；這類患者一旦懷孕，建議停葯和檢測甲功、TRAb，根據甲功水平決定是否用藥；妊娠期初診的甲狀腺毒症患者需鑒別是妊娠一過性甲狀腺毒症還是真正的甲亢。指南還強調，對於妊娠期應用抗甲葯的患者，一定要知情同意和充分告知，在妊娠早期和中晚期分別間隔 1 ~ 2 周和 2 ~ 4 周密切監測甲功。

上述推薦的證據來自一項丹麥研究，該研究發現，妊娠 5 周前停用抗甲葯，發生出生缺陷的風險最低。抗甲葯導致後代出生缺陷的危險期是妊娠 6 ~ 10 周。因此，ATA 強調甲亢患者一旦發現懷孕應停葯並立即就診。停葯後甲功維持正常者可繼續停葯。若停葯後甲亢反覆者，在妊娠早期，首選丙基硫氧嘧啶治療。而妊娠中晚期婦女是繼續使用丙基硫氧嘧啶還是換用甲巰咪唑尚不明確。

妊娠期甲亢的控制目標以用最小有效劑量使母體遊離 T4 (FT4) 或總 T4 (TT4) 水平處於正常參考範圍上限或略高為宜。

圖4

低 T4 血症的診治

多數接受調查的醫生採用妊娠特異性參考範圍設定低 T4 血症的 TSH 參考範圍，半數醫生選用 TT4 作為診斷低 T4 血症的指標之一，對於低 T4 血症，半數醫生選擇給予治療。

單教授和同行的研究發現，妊娠期甲狀腺激素水平受多種因素影響變化。FT4 在妊早期升高，晚期下降。TT4 在妊娠 7 周逐漸升高，每周升高 5%，至 16 周達到最高，升高 50%。因此在設定妊娠特異性參考範圍時要考慮到這一動態變化。此外，妊娠期碘過量、鐵缺乏等因素也可以導致 T4 水平下降低。

關於妊娠期低 T4 血症是否治療，當前指南觀點不一，歐洲甲狀腺協會建議妊娠早期低 T4 血症最好給予治療，但我國認為，干預低 T4 血症改善不良妊娠結局和後代神經智力發育損害的證據不足，建議查找導致低 T4 的原因並給予對因治療。

TPOAb 陽性

多數醫生把 TPOAb 作為妊娠婦女的常規檢測指標之一，對於甲功正常、單純 TPOAb 陽性的婦女，主張在懷孕前就給予治療。

妊娠期 TPOAb 陽性確實可能導致流產和早產的發生風險增高。然而，儘管有限的幾項研究顯示，L-T4 治療或妊娠期給予硒製劑能帶來有益結局，尚不能據此對妊娠期 TPOAb 陽性婦女做出治療推薦。目前的觀點是，對於甲功正常、TPOAb 陽性的妊娠婦女，建議密切監測甲功。如果TSH ＞ 2.5 mIU/L、TPOAb 陽性、既往有不良妊娠結局的婦女，可以考慮治療，可能帶來潛在獲益。但不主張給予妊娠期單純 TPOAb 陽性的婦女補硒治療。

圖5

碘營養問題

調查發現，3/4 的醫院不能檢測尿碘。半數以上對於妊娠婦女常規補碘或含碘的複合維生素。3/4 的醫生同意目前 WHO 推薦的尿碘濃度小於 150 μg/L 作為碘缺乏標準。

妊娠婦女的尿碘水平與妊娠周數並非線性關係。採用單次尿碘水平評估妊娠期碘營養存在局限性，受到地區碘營養狀態、尿碘清除率以及採樣時點等的影響。此外，與單純檢測尿碘濃度相比，尿碘肌酐比值評估妊娠期碘營養的準確性更優。

對於妊娠期和哺乳期婦女，建議每天保證至少 250 μg 的碘攝入量。具體補碘策略因地區而異。每天吃含碘鹽的婦女妊娠期無需額外補碘，否則妊娠期每天需額外補充，最佳的補碘時機是妊娠前三個月。

妊娠期的諸多生理性改變可導致甲狀腺功能發生明顯變化，並由此帶來甲狀腺疾病診治的系列難題。因此妊娠期甲狀腺疾病診治一直是相關領域的熱點問題。儘管仍有很多誤區，但是我們欣喜地看到，這一熱點領域進展眾多，而中國學者為此也奉獻了大量研究證據。不斷反思，走出誤區，提升妊娠期甲狀腺疾病診治水平指日可待。

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