顛覆！新英格蘭：β-澱粉樣蛋白清除藥物並不能減緩阿爾茨海默病

在新英格蘭醫學雜誌（NEJM）近期發表的一項3期臨床試驗中，發現β-澱粉樣蛋白清除藥物Verubecestat並未減緩輕度至中度阿爾茨海默病患者的認知或功能下降速度。

阿爾茨海默病 (Alzheimer"s disease, AD) ，俗稱老年痴呆症，是發生在老年期及老年前期的一種原發性退行性腦病，指的是一種持續性高級神經功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態下，記憶、思維、分析判斷、空間辨認、情緒等方面的障礙。β-澱粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病的特徵性病理變化之一。目前尚無特效治療或逆轉疾病進展的治療藥物。

β-澱粉樣蛋白沉積

腦中β-澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊的沉積依賴於β-位點澱粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE-1）。BACE-1依次切割澱粉樣蛋白前體蛋白和γ-分泌酶，產生Aβ。Verubecestat是一種口服的BACE-1抑製劑，先前已被證明可以降低健康人和阿爾茨海默病患者腦脊液中的澱粉樣β蛋白（Aβ）水平。

對於臨床診斷為輕度至中度阿爾茨海默氏症的患者，研究者們進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照，為期78周的臨床3期試驗，以評估每天12毫克和40毫克劑量的verubecestat與安慰劑相比對阿爾茨海默病認知功能下降的影響。主要臨床結局是阿爾茨海默病評估量表（ADAS-cog；得分範圍從0到70，評分越高表示痴呆症越差）和阿爾茨海默病協會每日生活量表評分（ADCS-ADL；得分範圍從0到78，得分越低表示功能越差）。

共有1958名患者接受了隨機分組。隨機分配的653名患者接受劑量為每天12mg的 verubecestat治療（12mg組），652名患者接受劑量為40mg /天的verubecestat治療（40mg組），653名患者接受匹配的安慰劑。該試驗在發病後50個月內提前終止宣告無效，這是在其預定完成之前的5個月內，並且在計劃的1958名患者入組後發生的。

ADAS-cog評分，從基線到第78周的估計平均變化在12mg組中為7.9，在40mg組中為8.0，在安慰劑組中為7.7（12mg組 VS 安慰劑組，P = 0.63；40mg組 VS 安慰劑組，P = 0.46）。 ADCS-ADL評分，從基線到第78周的估計平均變化在12mg組中為-8.4，在40mg組中為-8.2，在安慰劑組中為-8.9（12mg組 VS 安慰劑組，P = 0.49；40mg組 VS 安慰劑組，P = 0.32）。

藥物相關的不良事件，包括皮疹，跌倒、受傷，睡眠障礙，自殺意念，體重減輕和頭髮顏色變化，在verubecestat組中比在安慰劑組中更常見。

結論表明，Verubecestat並未降低輕度至中度阿爾茨海默病患者的認知或功能下降，並且與治療相關的不良事件有關。

雖然verubecestat能夠降低腦脊液和參與者大腦中的Aβ水平，但目前研究的臨床結果表明，阿爾茨海默病的疾病進展可能與Aβ的產生無關，或者阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白假說可能是不正確的。

阿爾茨海默

病

[1].Egan, M.F., et al., Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer"s Disease. N Engl J Med, 2018. 378(18): p. 1691-1703.

[2].Slomski, A., Aβ-clearing drug fails to slow alzheimer disease. JAMA, 2018. 319(24): p. 2470-2470.

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