改善化療效果或許需只要補充一點組氨酸

責編丨迦 漵

甲氨喋呤（methotrexate），圖片來源於http://www.mypharmacyvisit.com/

甲氨喋呤（methotrexate）是一種抗腫瘤藥物，常用於治療白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等。作為一種葉酸類似物，甲氨喋呤的作用機理主要是進入機體後可以與葉酸還原酶和二輕葉酸還原酶結合，與葉酸產生競爭性的拮抗作用，抑制四氫葉酸的合成。四氫葉酸可以參與核酸的合成，對細胞增殖具有重要作用，因此拮抗葉酸能夠抑制細胞的生長，當然也可以抑制腫瘤的生長【1】。

另一方面，作為臨床上的抗腫瘤化療藥物，甲氨喋呤需要大量使用，此時具有較大的毒副作用，而且作用效果在某些情況下也有限，具有藥物抵抗性【2】。那麼能否通過全基因組篩選的方法找到能提高甲氨蝶呤敏感性的基因呢？

7月11日，來自MIT/Whitehead生物醫學研究所的David M. Sabatini課題組在Nature上發表了題為Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity的論文，利用CRISPR-Cas9技術對經過甲氨蝶呤處理的白血病細胞進行篩選，找到了調控甲氨蝶呤敏感性的基因FTCD（formimidoyltransferase cyclodeaminase，亞胺甲基轉移酶環化脫氨酶），敲除FTCD後，發現原本對甲氨蝶呤敏感的白血病細胞喪失了敏感性，由於該基因參與組氨酸的分解代謝調控過程，進而揭示了組氨酸的分解代謝過程調控了腫瘤細胞對甲氨蝶呤的敏感性，這對於臨床上提升甲氨蝶呤的治療腫瘤的效果具有重要意義。

在這項研究中，研究人員從42種白血病細胞系中選取了對甲氨蝶呤最為敏感的人的紅白血病細胞系HEL（human erythroleukemia cell line），然後用CRISPR-Cas9技術進行正向篩選，最終篩選的結果中有兩個最優選擇基因：一個是編碼葉酸轉運蛋白的SLC19A1，另一個是參與組氨酸分解代謝的FTCD。因為葉酸轉運蛋白顯而易見可以影響細胞對甲氨蝶呤的敏感性，過去已有報道，故不作考慮，而FTCD則是調控細胞對甲氨蝶呤敏感性的新知道的基因。除了選用HEL，研究人員還嘗試了另外幾種白血病細胞系，也都得到了相同的結論。另外，研究人員通過使用RNAi的方法證明了：即使部分敲低FTCD的表達，也足以改變細胞對甲氨蝶呤的敏感性。

FTCD能夠催化組氨酸代謝途徑中兩步反應過程（上圖），敲除FTCD後實際上維持了四氫葉酸的水平，即便是在有甲氨蝶呤的情況下仍然可以促進細胞增殖。也就是說組氨酸的分解代謝能夠降低細胞內四氫葉酸的水平，但是並不是通過抑制四氫葉酸的合成，而是消耗四氫葉酸的方式，從而增強甲氨蝶呤對腫瘤細胞的抑制作用。

既然組氨酸分解代謝過程對增強腫瘤細胞對甲氨蝶呤的耐藥性有作用，那麼到底有多大作用呢？研究人員進一步敲除了組氨酸分解代謝過程中上游的兩個關鍵催化酶基因：HAL和AMDHD1，證實了該過程對甲氨蝶呤耐藥性的重要作用。

此外，小鼠模型的研究結果顯示，化療期間服用小劑量甲氨蝶呤的同時服用組氨酸，在縮小腫瘤和殺死腫瘤細胞方面效果尤為顯著。如果這些結果向臨床試驗轉化，只需通過簡單經濟的飲食干預就能提高以甲氨蝶呤為主的化療效果，醫生也能少開一些有毒副作用的甲氨蝶呤。

總的來說，這個工作思路清晰、乾淨利索，看似簡單的工作背後蘊藏很大的潛在的臨床轉化價值。少點化療葯，稍微補充一些特定的氨基酸或許對腫瘤的化療效果起到奇效。

參考文獻

1. Hitchings, G. H. & Burchall, J. J. Inhibition of folate biosynthesis and function as a basis for chemotherapy.Adv. Enzymol.27, 417–468 (1965)

2. Howard, S. C., McCormick, J., Pui, C. H., Buddington, R. K. & Harvey, R. D. Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate.Oncologist21,1471–1482 (2016)

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