藥學綜合與技能丨藥物警戒與葯源性疾病（藥品不良反應與不良事件）

醫學聯絡官俱樂部

Medical Liaison officer Club

藥物警戒與葯源性疾病

藥品具有雙重性，其療效與不良反應並存，同時藥品又是把雙刃劍，除治療作用外，其存在危害性，它能損害患者，造成殘疾，甚至死亡。其盤根錯節、利弊相依，潛伏隱蔽。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴重問題。

對藥品要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數藥品均有或多或少的不良反應。由於基因、性別、年齡、體質、疾病的不同，個體對藥物的療效、不良反應的表現都不相同。因此，人們須從本質上認識藥品，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警惕，細微觀察，徹底轉變觀念做到預防為主，通過各種警戒和防範措施，儘可能把藥品不良反應和不良事件消滅在萌芽狀態，將不良事件的防控作戰略性的前移。

藥品不良反應與不良事件

1.藥品不良反應（ADR）

是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應。

2.藥品不良事件（ADE）

藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該葯有因果關係。

3.不良事件（AE）

是指治療期間所發生的任何不利的醫療事件。

不良事件若發生於藥品治療期間則稱為藥品不良事件，但該事件並非一定與用藥物有因果關係，但如果存在因果關係則為藥品不良反應。

4.藥品嚴重不良反應／事件指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：

引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；

對生命有危險並能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；

對器官功能產生永久損傷；

導致患者住院或住院時間延長。

5.新的藥品不良反應

是指藥品說明書中未載明的不良反應。例如：雙黃連注射液發生皮疹，說明書中沒有提及，即為新的ADR。

6.藥品突發性群體不良反／事件

指突然發生的，在同一地區，同一時段內，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行預防、診斷、治療過程中出現的多人藥品不良反應／事件。

7.藥品不良反應的發生率（簡單介紹ADR發生率不同表述方法的對應關係）

十分常見的發生率≥1／10

1／100

1／1000

1／10000

十分罕見的發生率

藥品不良反應的分型及特點

（一）按藥理作用的關係分型

可分為三型即A型、B型和C型。

1.A型（量變型異常）

是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，常與劑量有關，停葯或減量後癥狀很快減輕或消失，發生率高，但死亡率低。副作用、毒性反應、繼發反應、後遺效應、首劑效應和撤葯反應等均屬A型不良反應。

特點：常見；與劑量相關；時間關係較明確；可重複性；在上市前常可發現。

2.B型（質變型異常）

是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規毒理學篩選不能發現，發生率低，但死亡率高。過敏反應、特異質反應屬於此類。

特點：罕見；非預期的；較嚴重；時間關係明確。例如應用青黴素治療量或極少量就可發生過敏反應。

3.C型

一般在長期用藥後出現，潛伏期較長，沒有明確的時間關係，難以預測。其發病機制：有些與致癌、致畸以及長期用藥後心血管疾病、纖溶系統變化等有關，有些機制不清，尚在探討之中。

特點：背景發生率高；非特異性（指藥物）；沒有明確的時間關係；潛伏期較長；不可重現；機制不清。例如婦女妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期後患陰道腺癌。

（二）按發生機制分型

可分為A類反應、B類反應、C類反應、D類反應、E類反應、F類反應、G類反應、H類反應、U類反應。

A類反應：

即擴大的反應，是藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知。這些反應僅在人體接受該製劑時發生，停葯或劑量減少時則可部分或完全改善。A類反應是不良反應中最常見的類型，常與葯動學和藥效學因素有關。

B類反應：（二重感染）

即藥物導致某些微生物生長引起的不良反應。該類反應在藥理學上是可預測的，但與A類反應不同，因為其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體而不是人體。如含糖藥物引起的齲齒，抗生素引起的腸道內耐葯菌群的過度生長，廣譜抗生素引起的鵝口瘡，過度使用某種可產生耐葯菌的藥物而使之再次使用時無效。應注意，藥物致免疫抑制而產生的感染不屬於B類反應。

C類反應：

即化學的反應，許多不良反應取決於藥物或賦形劑的化學性質而不是藥理學性質。它們以化學刺激為基本形式，這就使得在使用某製劑時，大多數患者會出現相似的反應。C類反應的嚴重程度主要與起因藥物的濃度而不是劑量有關，此類典型的不良反應包括外滲物反應，靜脈炎，藥物或賦形劑刺激而致的注射部位疼痛，酸鹼灼燒，接觸性（「刺激物」）皮炎，以及局部刺激引起的胃腸黏膜損傷。這些反應不是藥理學可預知的，但了解起因藥物的生理化學特性還是可以預測的。

D類反應：

即是給葯反應，許多不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反應不依賴於製劑成份的化學或藥理性質，而是因劑型的物理性質和（或）給藥方式而發生。這些反應不是單一的，給藥方式不同，不良反應的特性也必將不同，其共同的特點是，如果改變給藥方式，不良反應即可停止發生。如植入藥物周圍的炎症或纖維化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片劑停留在咽喉部、用乾粉吸入劑後的咳嗽，注射液經微生物污染引起的感染。應注意，與注射相關的感染屬D類，不是B類。這些感染的發生與給藥方式等有關，與所用藥物無關，B類反應則為藥物與微生物之間的直接相互作用。

E類反應：

即撤葯反應，通常所說的撤葯反應是生理依賴的表現。它們只發生在停止給葯或劑量突然減少後。與其它繼續用藥會加重反應的所有不良反應不同，該葯再次使用時，可使癥狀得到改善。反應的可能性更多與給葯時程而不是劑量有關。此外，雖然這些反應一定程度上是藥理學可預知的，但撤葯反應的發生也不是普遍的，許多患者雖然持續大劑量使用也不一定會發生此類反應。常見的可引起撤葯反應的藥物有阿片類、苯二氮（艹）卓類、三環類抗抑鬱葯、β受體阻斷劑、可樂定等。

F類反應：（遺傳決定）

即家庭性反應，某些不良反應僅發生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。一些較常見的家庭性障礙有苯丙酮酸尿，葡萄糖6-磷酸脫氫酶、C1酯酶抑製劑缺陷，卟啉症和鐮狀細胞性貧血。此類反應不可混淆於人體對某種藥物代謝能力的正常差異而發生的反應。例如，西方人群10%以上缺乏CYP2D6，與其他人群相比，他們更容易發生受CYP2D6代謝的藥物的已知的A類反應，因為他們對這些藥物的消除能力較低。有上述代謝障礙的人群易發生的不良反應，在無此障礙的其他人群中，不管劑量多大也不會發生。例如，有G6PD缺陷的患者，使用奎寧時可能會出現溶血，而其他個體即使奎寧用量很大也決不會發生。

G類反應：

即基因毒性反應，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（並非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質受損。

H類反應：（劑量大小均可能發生過敏反應）

即過敏反應，可能是繼A類反應後最常見的不良反應、類別很多，均涉及免疫應答的活化。它們不是藥理學上可預測的，也不是劑量相關的。因此，減少劑量通常不會改善癥狀，必須停葯。如過敏反應、過敏性皮疹、重症多形性紅斑型葯疹、光敏性皮炎、急性血管性水腫。

U類反應：

即未分類反應，為發生機制不明的反應，如葯源性味覺障礙，辛伐他汀所致的肌痛、橫紋肌溶解症等，氣體全麻藥引起的噁心、嘔吐。

（三）按照藥品不良反應程度分類

一般分為輕度、中度、重度三級。

輕度：指輕微的反應或疾病，癥狀不發展，一般無需治療。

中度：指不良反應癥狀明顯，重要器官或系統功能有中度損害。

重度：指重要器官或系統功能有嚴重損害，縮短或危及生命。

藥品不良反應發生機制

1.A型不良反應

副作用：是指在治療量出現的與治療目的無關的不適反應。

產生副作用的原因是藥物選擇性低，作用範圍廣，治療時所用一個作用，其他作用就成了副作用。一般都較輕微，多為一過性可逆的功能變化。例如阿托品有抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等作用。在麻醉時利用其抑制腺體分泌，引起的腹脹、尿瀦留就是副作用；在用於解痙作用時，口乾與心悸就成了副作用。

毒性作用：由於患者的個體差異、病理狀態或合用其他藥物引起敏感性增加（劑量過大），在治療量時造成某種功能或器質性損害。一般情況下，具有明顯的劑量反應關係，其毒性的嚴重程度是隨劑量加大而增強。例如氨基糖苷類抗生素如鏈黴素、慶大黴素等具有的耳毒性。

後遺效應：藥物血葯濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應仍存在。例如服用鎮靜催眠葯後，第二天早上出現睏倦、頭昏、乏力等現象。

繼發反應：由於藥物的治療作用所引起的不良後果，又稱為治療矛盾。如長期口服廣譜抗生素導致許多敏感菌株抑制，以至於一些不敏感的細菌如耐藥性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念珠菌病等繼發感染，也稱二重感染；應用抗腫瘤藥物引起機體免疫力低下，導致感染。

首劑效應：某些藥物在開始應用時，由於機體對藥物的作用尚未適應，而引起較強烈的反應。例如哌唑嗪等抗高血壓葯首次應用治療高血壓可導致血壓驟降。

停葯綜合征：或稱撤葯反應。由於藥物較長期應用，致使機體對藥物的作用已經適應，而一旦停用該葯，就會使機體處於不適應狀態，主要的表現是癥狀反跳。例如長期應用腎上腺糖皮質激素類葯，停用後引起原發疾病的複發，還可能導致病情惡化。停用抗高血壓葯出現血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。

藥物依賴性：連續使用一些作用於中樞神經系統的藥物後，用藥者為追求欣快感而要求定期連續地使用該葯（精神依賴性），一旦停葯會產生嚴重的戒斷癥狀者稱身體依賴性。例如反覆口服阿片類和催眠鎮靜葯產生精神依賴性和身體依賴性。

2.B型不良反應發生機制

過敏反應（變態反應）：藥物作為半抗原或全抗原刺激機體而發生的非正常免疫反應。這種反應的發生與藥物劑量無關或關係甚少，治療量或極小量都可發生。臨床主要表現為皮疹、血管神經性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。例如注射青黴素或異種血清引發全身性變態反應，表現皮疹、噁心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。

特異質反應：因先天性遺傳異常，少數患者用藥後發生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。例如：有些人肝細胞內缺乏乙醯化酶的人群服用異煙肼藥物後出現多發性神經炎；有些人紅細胞膜內的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現溶血反應；假膽鹼脂酶缺乏者，用琥珀膽鹼後，由於延長了肌肉鬆弛作用而常出現呼吸暫停反應。

3.C型不良反應發生機制

致癌作用：化學藥物誘發惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%-85%為化學物質所致，有些藥物長期服用後，可導致機體某些器官、組織及細胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致癌作用的出現往往有數年或數十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關。要確定與用藥的因果關係往往需要進行大量、長期的監測。

例：化學物質誘發惡性腫瘤。

致突變：指引起遺傳物質（DNA）的損傷性變化。

致畸作用：指藥物影響胚胎髮育而形成畸胎的作用，例如沙利度胺（反應停）。

藥品不良反應／事件的可能原因（常識判斷即可）

（一）藥物因素

（1）藥理作用

產生副作用的原因是藥物選擇性低，作用範圍廣，治療時所用一個作用，其他作用就成了副作用。如阿托品用於解除消化道痙攣時，常引起口乾、心悸、尿瀦留等副作用。如口服藥中，脂溶性越強的藥物就越容易在消化道內吸收，就更容易出現治療效果，也更容易出現不良反應。氯喹對黑色素的親和力大，容易在含黑色素的眼組織內蓄積，引起視網膜變性。

（2）藥物相互作用

聯合用藥過程中由於藥物相互作用帶來的不良反應也常有發生，甚至造成嚴重後果，如抗焦慮葯地西泮和催眠藥水合氯醛合用可致中樞神經過度抑制；抗血小板葯阿司匹林與抗凝血葯華法林合用可增加出血傾向；氨基糖苷類與強利尿劑合用導致腎功能損害發生率增加；他汀類葯與貝丁酸類葯合用可致橫紋肌溶解症。

（3）藥物的理化性質、副產物、分解產物、代謝產物的作用

例如青黴素類分解產生青黴烯酸可導致過敏。

（4）藥物賦形劑、溶劑、染色劑等附加劑的影響：

添加劑如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發不良反應的因素，如添加二甘醇作為溶劑或助劑，其在體內水解為草酸，具有強酸性，導致腎皮質損傷和腎衰竭，嚴重者死亡，如美國l937年的「磺胺酏」和2006年我國「亮菌甲素」事件。

（5）藥物雜質的影響

藥物生產過程中，有時不可能把所有的伴隨產物都完全分離出來，有時還需加入一些賦形劑等，有些不良反應正是這些物質所引起的。如膠囊染料會引起固定性藥物疹，青黴素過敏反應是其中所含的青黴素烯酸、青黴素噻唑酸及青黴素聚合物等物質所引起的。

（二）機體因素

（1）年齡

嬰幼兒：器官功能發育尚未健全，藥物代謝慢、腎臟排泄功能差、藥物容易透過血腦屏障；老年人：器官功能退化、藥物代謝慢、血漿蛋白含量降低，小兒及老年人對中樞抑製藥、影響水鹽代謝及酸鹼平衡藥物敏感性高、藥物分布、代謝和排泄快。

（2）性別

部分藥物反應存在性別差異，一般女性比男性多，如保太松、氯黴素引起粒細胞缺乏症的女性和男性比例為3：1，而氯黴素引起再生障礙性貧血的女性和男性的比例為2：1。

（3）遺傳和種族

種族：動物種屬間差異；

人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關（藥物代謝酶）。

（4）生理狀態

孕婦用藥時需注意避免使用有致畸作用的藥物、哺乳期婦女用藥需考慮對乳兒的影響。

（5）病理狀態

可影響藥效學如患者靶器官的敏感性發生改變；可影響葯動學過程。即：

藥物的吸收影響因素包括胃腸疾病、藥物相互作用、首關效應等；

藥物的分布影響因素有藥物與血漿蛋白結合的多少、藥物與組織的結合等；

藥物的代謝影響因素包括肝臟疾病、肝葯酶誘導、肝葯酶抑制等；

藥物的排泄影響因素如腎臟疾病、藥物相互作用等。

（6）食物、營養狀態

現在許多食品、飲料中也有不少添加劑，有的甚至直接把一些藥物加進飲料。在家畜、家禽的飼養中，有時為了促進生長、改變蛋白質與脂肪的比例等目的，也在飼料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺葯等，肉類中殘留的藥物有時也能引起人體的不良反應。

（三）給藥方法

（1）給葯途徑 一般來講靜脈滴注、肌內注射相對於口服給葯不良反應發生率高。因此，選擇給葯途徑時，應遵循「能口服不肌注，能肌注不輸液」的原則。

（2）給葯間隔和時辰 給葯間隔和給葯時辰不當。如時間依賴性抗菌藥物應一日多次給葯。

（3）給藥劑量和持續時間 給藥劑量過大或過小，靜脈滴注途徑給葯未按規定時間使用。

（4）配伍和給葯速度 藥物配伍不當或給葯速度不正確。

（5）減葯或停葯 激素、降壓藥突然停葯發生的反跳現象。

（四）其他因素

（1）環境

人們生產、生活環境中許多物理、化學因素不但能間接影響人的生理功能，或者直接危害人體，而且可以影響藥物在人體的吸收、代謝和排出，影響藥物代謝酶系統，或者與藥物發生不良反應的相互作用。

（2）生活、飲食習慣

高脂飲食：脂溶性口服藥物；酒後：消化道血管擴張；長期飲酒：肝功能損害。例如應用甲硝唑及部分頭孢菌素類葯期間飲酒可能引起雙硫侖反應。

藥品不良反應因果關係評定依據和評定方法 （因果關係判斷）

（一）藥品不良反應因果關係評定依據

藥品與不良反應之間的關聯性評價較複雜，國際上有很多分析方法，我國使用的分析方法主要遵循下列五條原則：

（1）用藥與不良反應／事件的出現有無合理的時間關係 如果有則有因果關係存在的可能性，例如青黴素引起的過敏性休克或死亡在用藥後幾分鐘至幾小時發生；吩噻嗪類引發肝損害一般為服藥3、4周以後出現。

（2）反應是否符合該葯已知的不良反應類型

如果有則有因果關係存在的可能性，如沒有則需進一步研究確定是否是新的不良反應。

（3）停葯或減量後，反應是否消失或減輕

如果停葯後癥狀緩解或消除則可認為兩者存在因果關係的可能性。

（4）再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應／事件

如果用藥再次出現相同癥狀，停葯則再次消失，以前確定的因果關係被再次證實，則可認為二者間確實存在因果關係。

（5）是否可用患者病情的進展、其他治療等影響來解釋

如果能則兩者間存在因果關係的可能性小，需綜合各種聯繫後確定因果關係。

（二）藥品不良反應因果關係評定方法

1.Karch Lasagna評定方法該方法 將因果關係確定程度分為肯定、很可能、可能、可疑、不可能5級標準。

肯定：用藥時間順序合理；停葯後反應停止；重新用藥，反應再現；與已知藥品不良反應相符合。（符合1-4條原則，除了解釋一條，第5條）

很可能：時間順序合理；該反應與已知的藥品不良反應相符合；停葯後反應停止；無法用患者疾病進行合理解釋。（1245，除了可否重複，第3條）

可能：時間順序合理；與已知的藥品不良反應相符合；患者疾病或其他治療也可造成這樣的結果。（125，不涉及停葯後發展、重複）

可疑：時間順序合理；與已知的藥品不良反應相符合；不能合理的用患者疾病進行解釋。

不可能：不符合上述各項指標。

國家藥品不良反應監測中心所採用因果關係評定方法系在此方法的基礎上發展起來的，其評價等級分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價六個等級。

2.計分推演算法（即法國的歸因系統） 本法在病例分析時，針對時間順序，是否已有類似反應的資料等基本問題予以打分，最後按所記總分評定因果關係等級。

藥品不良反應監測和報告（了解即可）

（一）藥品不良反應監測

藥品不良反應監測雖然不能阻止不良反應的發生，但是它可以及早的監測出來，避免對人類的進一步損害，同時能夠為藥品的安全性提供證據。目前常用的檢測方法有自願呈報系統、集中監測系統、記錄聯結系統、病例對照研究等。我國採用自願呈報系統監測藥品不良反應。

1.自願呈報系統 自願呈報系統又稱黃卡制度（yellow card system）因英國的報告卡為黃色而得此名。這是一種自願而有組織的報告制度，監測中心通過監測報告單位把大量分散的不良反應病例收集起來，經整理、分析因果關係評定後儲存，並將不良反應信息及時反饋給各監測報告單位以保障用藥安全。目前，世界衛生組織國際藥物監測合作中心的成員國大多採用這種方法。

自願呈報系統的優點：簡單易行，監測覆蓋面大，耗資少，可發現罕見的ADR；缺點：資料可有偏差，有漏報現象，且難於避免。

2.集中監測系統 集中監測系統是指在一定時間、範圍內根據研究目的進行的監測，分為患者源性監測和藥物源性監測。患者源性監測即以患者為線索了解用藥及藥品不良反應情況。藥物源性監測即以藥物為線索對某一種或幾種藥物的不良反應進行考察。

集中監測系統的優點：結果較自願呈報制度監測結果可靠、漏報率低，可以計算ADR的發生率以及進行流行病學研究。缺點：耗資大，花費人力物力多，由於監測範圍受限制，代表性不強，結果差異大。

3.記錄聯結系統 通過一種獨特方式把各種分散的信息（如出生、婚姻、住院史、處方、家族史等）聯結起來，可能會發現與藥物有關的事件即記錄聯結系統，它是ADR監察的一種較好方法，計算機的應用，大大有利於這一系統的實施。建立專門系統，費用昂貴。成功的應用如牛津記錄聯結研究，發現服鎮靜劑與交通事故問高度相關。

4.藥物流行病學研究方法

（1）病例對照研究 以一組發生ADR的患者和一組或幾組沒有發生ADR的患者（對照）作為研究對象，比較它們對過去某個或某些因素的暴露是否有關，或暴露程度與ADR發生是否有關。該方法的優點：適用於少見ADR的原因研究，所需樣本量小；適用於潛伏期長的疾病，短期內可得到結果；可同時研究一種ADR和多種因素的關係；周期短，費用低。缺點：容易產生偏倚，不能計算率和率比。本研究關鍵在於進行病例對照研究時，要有很好的設計和正確解釋，研究中需注意下列問題：正確選定研究因素。調查是否成功，在於是否把真正原因包括進來，所以儘可能對所起作用因素多選幾個。病例選擇。診斷必須準確無誤。對照組的選擇。要考慮到均衡性，如年齡、性別、職業、習慣等一致性0資料收集。應注意調查表的設計應簡潔而全面，調查員的質量控制；可通過談話，通訊手段直接對研究對象索得，也可利用各種記錄如病史卡，死亡登記等。結果分析和解釋。利用計算機處理數據，進行相關檢驗，結果解釋的正確。

（2）前瞻性隊列研究法 按照人群是否暴露於某因素，將人群劃分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察一段時間，觀察這個期間內兩組人群發生不良反應的情況，比較兩組的結果發生率，以研究暴露和結局之間是否有聯繫和聯繫程度。優點：可收集到所有的資料；患者隨訪可持續進行；可估計相對和絕對危險度；假設可產生，亦可得到檢驗。缺點：資料可能偏；易遺漏；假若不良反應發生率低時，為獲行統計學檢驗病例數，就要擴大對象人群或延長時間有難度。費用高。

（二）藥品不良反應報告

1.我國藥品不良反應報告原則可疑即報，報告者不需要待有關藥品與不良反應的關係肯定後才作呈報。

2.我國藥品不良反應的監測範圍上市5年以內的藥品和列為國家重點監測的藥品，報告該藥品引起的所有可疑不良反應。上市5年以上的藥品，主要報告該藥品引起的嚴重、罕見或新的不良反應。

3.藥品不良反應報告程序 藥品不良反應報告程序圖如下：

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