顛覆舊識！痴呆蛋白「變壞」比我們猜測的要「早」

由Tau蛋白異常聚集形成的纖維纏結，最終會破壞神經元之間的突觸連接。（圖片來源：UT Southwestern）

7月10日，《eLife》期刊以「Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation」為題發表了這一項突破性成果。來自於德克薩斯大學西南醫學中心的O"Donnell大腦研究所的科學家們解析了Tau蛋白在形成更大聚合體之前的「變形記」。這一發現為AD提供了一種新的策略——在Tau蛋白變壞之前將其穩定下來，從而及早診療AD。

Tau蛋白是由一系列氨基酸構成，可以摺疊成特定的形狀。正常摺疊的Tau蛋白不會形成有害的聚合體。之前，Tau蛋白單體被認為是天生無結構的，且只有在與其他Tau蛋白聚集形成纖維纏結之後才會「變壞」。現在，這一最新研究卻打破了這一猜想。

圖片來源：eLife

最新發現

阿爾茨海默病與神經退行性疾病中心的負責人Marc Diamond教授和團隊從人類大腦中提取Tau蛋白，並將其分離成單個分子之後意外發現了不一樣的結果——Tau蛋白有「好和壞」兩種形式，而且「有害」形式的Tau蛋白會暴露正常情況下摺疊在內的一部分。這一部分結構會導致其與其他Tau蛋白相結合，從而形成殺死神經元的纏結。

「雖然這一最新成果的臨床效益依然需要時間驗證，但是這可能是我們迄今為止最大的發現，很大程度上改變了我們對問題的看法。」Marc Diamond教授表示道，「觀察到第一個分子的變化，由此找到神經退化的機制，這是解析疾病發生最初的方式。」

視頻來源：UT Southwestern

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研究意義

幾十年來，雖然在臨床試驗耗費了數十億美元，阿爾茲海默症依然是全球最具破壞性、最令人困惑的疾病之一。Marc Diamond相信，解析疾病的成因，有望提供重要靶標，從而在記憶力喪失、認知力下降等癥狀出現之前找到診療的對策。

下一步，他將帶領團隊開發一個簡單的臨床檢測，通過患者的血液或者脊髓液發現異常Tau蛋白的第一個生物學信號。同時，他們希望研發出治療方法——用藥物穩定「好」形式的Tau蛋白，或者去除「變化」的Tau蛋白。

Marc Diamond引用了一個值得樂觀且令人信服的理由：近期獲批的一款藥物tafamidis能夠穩定一種形狀改變的蛋白——轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR），會在心臟中造成致命的蛋白累積，類似於Tau蛋白讓大腦崩潰一樣。

Marc Diamond團隊之前已經證實Tau類似於朊病毒，可以像病毒一樣在大腦中傳播。他們發現，Tau蛋白能夠形成不同的自我複製結構。現在，最新研究表明，Tau蛋白可能會形成多種可能的形狀，且每一種形狀關聯著不同的痴呆症。

責編：悠然

參考資料：

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