治大病靠改造一兩個基因就行？現實比想像難多了

（原標題：Theory Suggests That All Genes Affect Every Complex Trait）

圖示：像眼睛顏色這種複雜性狀是許多基因共同作用的產物。究竟有多少基因可能是一個懸而未決的問題——但答案可能是所有的。

網易科技訊 7月13日消息，據國外媒體報道，一直以來科學家一直都希望找到與某種疾病最具關聯性的特定基因位點。然而，長期以來的研究似乎表明，包括疾病在內的各種身體特徵、性狀似乎是大量基因位點共同作用的結果。

大多數遺傳學試圖回答的問題是基因如何與我們看到的身體表象聯繫在一起。一個人是紅頭髮，另一個是一頭金髮;一個人在30歲時因亨廷頓氏舞蹈症而去世，另一個人在慶祝自己的102歲生日。了解人體表象背後的遺傳代碼特徵是什麼，可以為未來風險提供更好的治療和信息，並闡明生物學和進化如何發揮作用。對於某些特徵來說，與某些基因的聯繫是明確的：例如，鐮狀細胞貧血背後的單個基因突變，以及是囊性纖維化背後的單個基因突變。

但不幸的是，對於那些喜歡簡單事物的人來說，這些都是小概率的例外。從你的身高到你對精神分裂症的易感性，許多特徵的根源，都更加糾結。事實上它們背後的基因可能要複雜得多，幾乎整個基因組都可能以某種方式參與其中，這一想法在去年提出的一項理論中得到了形式化的闡述。

從大約15年前開始，遺傳學家開始從數千名具有共同特徵的人那裡收集DNA，尋找每個特徵在基因組中共性原因的蛛絲馬跡，這種分析被稱為全基因組關聯研究（GWAS）。他們首先發現，你需要大量的人才能獲得具有統計學意義的結果——例如，最近的GWAS在尋找遺傳和失眠之間的相關性，其統計的規模超過一百萬人。其次，在一項又一項的研究中，即使是確定無疑的基因聯繫也會產生令人驚訝的小影響。研究的結論是所謂的多基因假設，每個身體特徵會涉及到基因組中的多個位點或位置，其中每一個只貢獻了很小一部分。 （單個大基因可以包含多個位點，每個位點代表DNA中的不同部分，而這些位置的突變能夠產生可檢測的差異。）

所謂「多個」位點的描述可能意味著根本無法精確定義基因與特徵之間的聯繫。1999年的關於基因定位的一項早期研究表明，「大量的位點（可能超過15個）可能會導致自閉症風險，」現任斯坦福大學遺傳學家的喬納森·普里查德（Jonathan Pritchard）回憶道。 「那太多了！」他記得那篇論文出版時他這樣想。

然而多年來，科學家們發現，曾經指出要考慮「大量」的東西更多了。去年六月份，普里查德和他的斯坦福大學同事埃文·博伊爾(Evan Boyle)和楊莉(Yang Li)(現就職於芝加哥大學)在《細胞》(Cell)雜誌上發表了一篇關於這一問題的論文，立即引發了爭議，當然很多人也持謹慎贊同的態度。作者在論文中描述了他們所謂的複雜性狀「全基因」模型。根據對三種疾病的GWAS分析，他們得出結論，在與一種疾病相關的細胞類型中，似乎不是15，也不是100，而是基本上所有基因都對該病症有影響。作者提出，對於某些特徵，所謂「多重」位點可能意味著其背後的位點超過100,000個。

這在學術界引起了強烈反響。荷蘭Radboud大學研究注意力缺陷多動障礙（ADHD）的遺傳學家芭芭拉·弗蘭克（Barbara Franke）說：「這引起了很多討論……所有地方都在討論全基因論文。」《精神病學和腦科學雜誌》專門就學術界對該論文的反應做了一個專題，其中有些人對這個結論表示反對，而有些人說這畢竟只是對早期想法的擴展。然而在一年後，該研究被引用超過200次，相關論文的主題範圍涵蓋了從GWAS數據到個體受體等多個方面。這似乎已經囊括了基因組學領域中許多人頭腦中的所有想法。

無窮大的小效果

這個想法的起源在於一個非常簡單的觀察：在GWAS研究結果中，當你注意觀察那些標記為對個體特徵具有重要意義的基因組時，你會發現它們的分布非常均勻。普里查德和他的同事一直在研究影響人類身高的位點。 「我們意識到，身高的信號幾乎來自整個基因組，」他說。如果基因組是一長串裝飾性的燈光，並且每個與高度相關的DNA片段都會被點亮，那麼沿著這條線就會有超過100,000束光一直亮著。這一結果與一般的預期形成了鮮明的對比，即GWAS的發現將集中在對一個性狀最重要的基因上。

然後，在觀察GWAS對精神分裂症，類風濕性關節炎和克羅恩病的分析時，研究人員發現了一些意想不到的東西。在我們目前的理解中，疾病通常是由於關鍵生物途徑的功能障礙而引起的。根據疾病的不同，這可能會導致免疫細胞過度活化，或者激素的產生不足。你可能會期望GWAS認定的遺傳基因位點處於該關鍵途徑的基因中。而且你會期望這些基因可能存在於和該疾病相關的細胞類型中：例如自身免疫疾病的免疫細胞，精神疾病的腦細胞或糖尿病的胰腺細胞。

但是，當研究人員研究疾病特異性細胞類型時，大量被GWAS標記的區域並不存在於這些細胞所獨有的基因中。它們幾乎存在於體內每個細胞中的基因中——這些基因都是細胞所需要的基礎。普里查德和他的同事們認為，這表明了一個事實，這個事實可能並不總是從字面上理解：細胞中的一切都是相互聯繫的。如果基本過程中的增量中斷可能會大大擾亂一種特性，那麼幾乎每個細胞中表達的基因，無論與感興趣的代謝過程如何看似無關，都很重要。

從最廣泛的描述來看，這個想法自1918年以來一直存在，當時群體遺傳學的創始人之一R·A·費希爾(R. A. Fisher)提出，複雜的性狀可以由無數個基因產生，每個基因都具有無限小的影響。但他的統計模型並未涉及任何實際的特定生物條件。我們現在似乎正處於能夠提供這些細節的時代。

紐約大學神經科學與生理學教授兼人類遺傳學和基因組學中心主任Aravinda Chakravarti表示，「這是在正確時間發表的正確論文」。他是這篇論文的預發表評審員。他說，他和其他人已經注意到很多關於遺傳影響分布廣泛的例子，但是他們並沒有把其整合成一個連貫的論點。他不同意批評者的觀點，批評人士說這篇論文只是陳述了顯而易見的事實。「該文件澄清了許多觀點。我是否思考過這一點並不重要——因為我並沒有認真思考過這一點。而且我從來沒有聽過任何人如此認真地思考過這個問題，這篇論文是如此清晰，以至於形成了一些新的假設。」

在該論文中，普里查德及其同事提出，當遺傳學家尋找導致疾病或特徵的原因時，將細胞中的基因視為網路可能會更有成效。在疾病過程的核心可能存在一些非常高度相關的基因，他們將其稱之為核心基因。同時，外圍基因在總體上提高了影響力。論文作者提出，對核心基因的理解將提供對疾病機制的最佳見解。另一方面，將外圍基因的作用聯繫起來有助於拓寬人們對為什麼有些人會患上某種疾病而有些人不會的理解。

真的存在核心基因嗎？

自從《細胞》雜誌在一年前發表該論文以來，科學家們圍繞這種區分是否有用進行了討論。哥倫比亞大學遺傳學家大衛·戈爾茨坦（David Goldstein）對於疾病過程是否必須通過核心基因表示並不確定。但他也表示，GWAS的研究成果表明，並非所有基因位點都是特定疾病的核心，這一想法非常重要。他說，在GWAS研究的早期，只要檢測到基因位點和疾病之間的聯繫時，即使這種聯繫很微弱，人們也會把它視作新治療方案的研究對。

「這些論點都很好， 而且事實存在，除非有些東西像喬納森所描述的那樣，」他繼續說道。 「就我們對GWAS的解釋來說，這是一個非常重要的大事，」因為弱連接的基因位點對於疾病病理學而言可能沒有人們想像的那麼有用。

然而，昆士蘭大學的定量遺傳學家內奧米·雷（Naomi Wray）指出，這主要取決於疾病的不同。她認為，當科學家們首次開始進行GWAS分析時，他們應該會看到許多微弱的關聯。她說，一些疾病主要是由少數可識別的基因引起的，甚至只有一個——然而其他的基因仍然可能在一種疾病和另一種疾病表徵之間來迴轉換。雷以亨廷頓氏舞蹈症為例，這是一種進行性的神經疾病，主要由一個基因的特定缺陷引起。它的發生年齡取決於一個人體內某個特定DNA序列在該基因中的重複次數。但即使對於次數相同的患者而言，癥狀首次出現的年齡也不同，殘疾發展的嚴重程度也不同。該領域的科學家正在研究與亨廷頓氏舞蹈症有關的其他基因，以了解它們是如何導致這些差異的。

「根據定義，這些（基因位點）是外圍基因。但它們實際上也可能是身體如何應對核心基因的反應。」 雷說。

然而對於大多數複雜的病症和疾病來說，雷認為所謂核心基因和外圍基因共同作用的觀點是在轉移注意力。因為這些影響可能真正源於無數基因位點——以及環境——共同作用的結果。在本周發表在《細胞》(Cell)雜誌上的一篇新論文中，雷和她的同事認為，核心基因的想法是一種毫無根據的假設，研究人員應該讓關於特定特徵或條件的實驗數據引導他們的思考。

這樣看來，探究疾病根源的詳細遺傳學將繼續需要對大量人群進行研究。不幸的是，在過去的一年裡，普里查德被告知一些申請資助做GWAS的團體已經被評審專家引用《綜合遺傳學》的文章拒絕了。他認為這反映了一種誤解：全基因組「解釋了為什麼GWAS很難，」他說，「這並不意味著我們不應該做GWAS。」

弗蘭克認為這篇論文是對早期觀點的一種挑釁性的延伸，儘管如此他表示它這篇論文在過去的一年裡重塑了她的思想。 她說，「這讓我重新思考我對信號轉導的了解——關於信息如何在細胞中傳遞——以及功能是如何實現的。」她說。你越深入研究一個細胞的運作方式，你就會越深入了解到一種常見的蛋白質可能會產生截然不同的影響，這往往取決於它是什麼類型的細胞：它可能帶有不同的信息，或阻止不同的過程，以至於可能看起來非常不連貫的特徵開始發生變化。

「這給了我們很多值得思考的東西，」她談到這篇論文時說，「我認為這就是論文要達到的目標。」（晗冰）

本文來自網易科技報道，創業家系授權發布，略經編輯修改，版權歸作者所有，內容僅代表作者獨立觀點。[ 下載創業家APP，讀懂中國最賺錢的7000種生意 ]

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