高血壓與腸道微生物：你是我的小確幸

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導 讀

當生命離開母體，張口呼吸了這世界的第一口空氣的時候，我們就不再是一個純粹的人，某種生命體已經悄然佔據了我們身體，在各個管腔中找到了各自最合適的溫床。我們的飲食喜好，我們的情感波動，乃至於我們的生老病死，從此都與它們一生相系。

我們每天排出的糞便中，乾重量的50%以上就是它們。

它們，就是這個星球上最古老的原住民，在人類出現之前就無處不在的——微-生-物。

2007年底，美國國立衛生研究院（NIH）投入1.15億美元，正式啟動「人類微生物組計劃」，此後各國也紛紛設立專項計劃，引爆研究熱，各種疾病一擁而上，和腸道微生物很快都有了說不清、理還亂的糾葛。

高血壓和腸道微生物之間的微妙關係，也始終被津津熱道。

01

血壓一高，腸道微生物們都不好了

厚壁菌門（Firmicutes）及擬桿菌門（Bacteroidetes）是人類腸道內的優勢有益菌，兩者的比例F / B可作為評估病理狀態的生物標誌物。著名菌群研究專家傑弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon）與同事招募了12個肥胖者，與苗條者比較，其厚壁菌門細菌較多但擬桿菌門細菌非常少，F / B 高。這些志願者在隨機選擇兩種低卡路里食譜：要麼限制脂肪（FAT-R），要麼限制碳水化合物（CARB-R）之後，厚壁菌門減少擬桿菌門增加，這個比例又神奇地降低了。

植物中的纖維素和半纖維素類多糖是無法消化的，而腸道菌群中的擬桿菌等細菌則具有一系列多糖消化的酶，來分解這些多糖，從而為人類提供能量。厚壁菌門這種「肥胖細菌」能從食物吸收了過多的卡路里，沉積成為多餘的脂肪導致肥胖。

顯然，對健康而言，我們需要的是更低的厚壁菌門、更高的擬桿菌門。

既然SHR也有F / B 的增高，生活中肥胖人群往往血壓也偏高，那能減肥的卡路里飲食，也許有一方面就是通過調整腸道微生物尤其是降低F/B，最終也起到了降低血壓的效果。但腸道微生物又是如何參與其中，尚無定論。

2015年，Hypertension 雜誌上刊登了 Tao Yang 等的文章，實驗發現，自發性高血壓大鼠（血壓 148±10mm Hg）的血壓水平的確和腸道菌群改變相關。相對於WK 大鼠（血壓 108±2 mm Hg），SHR不僅腸道微生物豐富度、均勻度、多樣性和每毫升的 DNA 含量都大大減少，同時變異程度也大大超過 WK 大鼠。F / B 值則高出 WK 大鼠 5 倍左右之多。

另外，還發現放線菌明顯減少，產生丁酸鹽的糞球菌屬和假丁酸弧菌屬顯著減少，分泌乳酸的鏈球菌和乳桿菌顯著增加。

要說放線菌，那是大名鼎鼎，它是在人類的文明史上留下過並繼續書寫濃墨重彩的自然界種屬。它與人類的生產和生活關係極為密切，廣泛應用的抗生素約一大半由各种放線菌產生。一些放線菌還能產生各種酶製劑、維生素B12和有機酸等。此外，放線菌還可以解毒，分解芳香化合物、石蠟、橡膠、纖維素、木質和一些氰等毒性強的化合物。

或許我們由此可以得到結論，放線菌以及其它菌屬的變化，也改變了高血壓患者的某些體質。

在治療環節，發現使用米諾環素能夠降低 Angiotensin II高血壓大鼠的血壓，腸道微生物多樣性增加。Angiotensin II灌注後的大鼠腸道菌群數量減少，但是未達到統計學意義。米諾環素治療組F / B 值顯著降低，腸道產乳酸和產丁酸鹽的微生物增加，朝著好轉方向發展。但糞便菌群的變異程度大。

在高血壓人群中的研究結果，細菌丰度、變異等和大鼠實驗相似。

米諾環素是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素。它能與tRNA結合，從而達到抑菌的效果。米諾環素也表現出了很多有益作用：抑制促炎因子的表達，促進修復損傷的上皮細胞，促進 SCFAs（短鏈脂肪酸）的形成，維持腸道菌群平衡等。通過多種途徑間接起到抗高血壓。

SCFAs（短鏈脂肪酸）包括甲酸，乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸，被迅速吸收後，既儲存了能量又降低了滲透壓，並且短鏈脂肪酸對於維持大腸的正常功能和結腸上皮細胞的形態和功能具有重要作用。短鏈脂肪酸還可促進鈉的吸收，丁酸在這方面的作用比乙酸和丙酸更強並且丁酸可增加乳酸桿菌的產量而減少大腸桿菌的數量。

研究發現令人在振奮，高血壓和腸道微生物關係從多角度被證實！但是研究也存在一定的局限性，比如：研究樣本小，WK 大鼠和 SHR 大鼠的自身差異，可能有比大鼠更好的高血壓模型。未測量血清中丁酸鹽和乳酸的含量，也讓本試驗美中不足。

2

能預測，可診斷

2017年，中國醫學科學院阜外醫院高血壓中心的蔡軍團隊將高血壓和腸道微生物的研究又推向了一次高潮。他們對41例健康對照組，56例高血壓前期患者，99例原發性高血壓患者進行了全面的宏基因組和代謝組學分析，並將患者的糞便微生物移植到無菌小鼠體內來進一步觀察腸道菌群的影響。

研究結果顯示，與健康對照組相比，高血壓患者腸道微生物基因數量比對照組低，微生物豐富度和多樣性顯著降低，高血壓組具有更多比例的Prevotella腸型。而對高血壓前期的分析發現，Prevotella和Klebsiella菌顯著增多，已經開始表現出與高血壓組類似的微生物組特徵。這或許可以作為高血壓風險的預測。

Prevotella是一種來源於口腔和陰道的條件致病菌，可能導致牙周疾病和風濕性關節炎。而Klebsiella可引發多種感染性疾病。相反地，一些有益菌如Faecalibacterium, Roseburia, Oscillibacter等富集在健康人群，在高血壓前期和高血壓組中明顯降低。Faecalibacterium在結腸炎、肥胖和哮喘病人中也呈降低趨勢。Faecalibacterium, Roseburia有助於產生抗炎物質丁酸。這些結果表明一些致病菌的過度增長，協同有益菌的缺乏可能共同參與高血壓疾病過程。

那麼問題來了，是否通過腸道菌群可以診斷高血壓？

蔡軍團隊構建了基於微生物群和代謝物的疾病分類器數據模型，結合人工智慧進行分析，結果發現這個模型可以從對照中準確地區分高血壓前期和高血壓個體。

接下來，團隊嘗試分析腸道菌群與高血壓的因果關係。研究人員通過分離高血壓患者腸道菌群，然後把它們餵給無菌小鼠，同時，對照組給予健康人糞菌。9周以後，吃進了高血壓人糞菌的小鼠血壓確實比對照組明顯升高！

實錘了，是菌群失調導致了高血壓。

但引起菌群失調的原因，依然很複雜，飲食是重要一環，包括之前低卡路里飲食的研究，以及下面高鹽飲食的研究。

3

亂吃毀的不僅僅是身材，還有你的小夥伴們

MIT團隊與德國研究人員在《Nature》上發表合作研究，發現高鹽飲食後，小鼠的鼠乳酸桿菌減少，Th-17促炎性免疫細胞數量增加，血壓升高。當出現高血壓癥狀的小鼠服用含有鼠乳桿菌的益生菌之後，Th-17細胞數量下降，高血壓癥狀也隨之緩解。

12位健康人類每天飲食攝入6克氯化鈉，持續兩周，腸道乳酸菌數量下降，Th-17數量上升。當然不出意外的是，血壓也高了。如果在採用高鹽飲食之前，受測者服用益生菌，他們的乳酸菌數量和血壓就會保持正常。

Muller的實驗室先前就已發現，鹽能夠使免疫細胞Th-17的數量增加，這種細胞會促進炎症並導致高血壓。過量的鹽會導致類似多發性硬化的自免疫疾病。

Alm實驗室發現，促炎細胞如Th-17和抗炎細胞之間的平衡受到腸道微生物組成的影響。益生菌可以使這種平衡有利於抗炎細胞。

但是目前尚不清楚Th-17與高血壓相關的準確機制，這是Alm他們下一步的研究方向。

採用益生菌療法是可以逆轉這些負面影響。不過，只可以江湖救急，但不能因此放飛重口味的靈魂。

4

腸道微生物與動脈硬化

動脈硬化無疑會增加高血壓的風險。

來自倫敦國王學院的研究人員確認，在女性中，腸道微生物多樣性與脈搏波速度（PWV）有明顯的負相關關係。腸道微生物多樣性越低，動脈僵硬程度越高。瘤胃球菌科、理研菌科、梭菌科、Barnesiellaceae（科）、Odoribacter（屬）以及屬於放線菌門的產氣柯林斯菌（Collinsellaaerofacien）它們的丰度與PWV呈負相關關係。PWV是目前評估動脈硬化程度的「金標準」，與動脈僵硬程度呈正相關，速度越快，僵硬程度越高，彈性越差。

近期一項研究發現，有些沒有傳統心血管風險因素的人動脈粥樣斑塊的水平也很高，他們與其他健康人相比，腸道中代謝產物氧化三甲胺（TMAO）的水平明顯更高，但是這種差異與疾病或飲食關係都不大，唯一明顯不同的就是腸道微生物的組成。

TMAO會抑制血液中膽固醇的降解，膽固醇堆積在血管壁上，粥樣斑塊慢慢形成，血管壁也變厚變硬了。在2015年克利夫蘭診所在《cell》上發文，給小鼠餵食苯甲酸二甲基氨基乙酯可以減少TMAO的產生，就算天天高脂飲食，小鼠出現斑塊的風險也大大降低。

很可能TMAO的變化，就來自於腸道微生物的組成變化。那麼，補充動脈硬化患者體內不足的益生菌，或許就能控制血脂斑塊。

關於炎症與高血壓的關係，也被納入研究範圍。去年，抗炎藥物卡納單抗的臨床試驗發現它可以將心血管疾病的發病風險降低15%。不過，腸道微生物對動脈硬化的影響是否是通過炎症介導的還需要更多的研究。

最後，研究人員量化計算了在動脈硬化中，腸道微生物因素做出了多少「貢獻」。他們得到的結果是8.3%，而胰島素抵抗+內臟脂肪兩個因素才「貢獻」了1.8%。

該不該重視腸道微生物，你自己看吧。

5

大叔，來，益生菌！

動物和人體實驗，都發現了服用益生菌能緩解高血壓。

通過益生菌、飲食或藥物來改善菌群可以降低心腦血管疾病風險，比如說多攝入富含膳食纖維的飲食，這是目前已知的可以提高腸道中微生物多樣和有益菌丰度的一個方法。

一些臨床證據和動物實驗結果表明，益生菌和抗生素可能具備調節血壓的潛能。在一項meta分析中，研究者發現食用益生菌能夠使患者收縮壓和舒張壓分別下降約3.5和2.4mm Hg。長期給予乳酸菌也能顯著降低自發性高血壓大鼠的血壓，緩解血管功能障礙。一例高血壓患者使用抗生素後，在未服用抗高血壓藥物的情況下，血壓持續2周維持在較低水平。

這些結果給了研究人員另闢蹊徑的抗高血壓靈感。

半輩子打拚，當年玉樹臨風、人見人愛、花見花開的姑娘小伙轉眼已到油膩之年，紛紛戒煙戒酒，保溫杯里泡枸杞。

但這還不夠。未來，一定會進化到這麼一天：

女：行家呀，試試？

男：好啊。

男：這家餐廳，傳的起碼是兩代的江浙廚子。你是？？？

女：第三代，有口福啦，嘗嘗我自己創的拔絲煎麵。

男：看起來不錯。

女：吃起來更不錯。

男：小丫頭，這個面甜得我頭暈。

女：是你血壓不好吧，大叔，來，益生菌

男：我知道，吃完來兩粒

男：你很有想法，跟我學做菜吧。

女：你誰啊 大叔

感謝有你，小確幸！

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