技術發明人盧煜明：產前基因診斷，當事人充分知情很重要

盧煜明，香港中文大學教授，1997年發現孕婦的血漿內存有胎兒的DNA， 後闡釋這一現象的基礎參數並發展一系列的創新分析技術，開創無創性產前診斷。圖片來源：香港中文大學官網。

撰文 | 蔣海宇

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

近日，虎嗅網的一篇文章稱，一名孕婦做了華大基因的無創產前基因檢測，結果顯示「低風險」，但嬰兒出生後卻顯示患有「13號染色體長臂缺失綜合症」，引發對無創產前基因檢測的激烈討論。自此，對華大基因的質疑、對無創產前基因檢測技術（NIPT）的聲討，以及華大基因的反擊，各種聲音混雜一起。

對此，《知識分子》邀請到香港中文大學教授、無創產前基因檢測技術發明者盧煜明（Dennis Lo）教授，對無創產前檢測技術當下的應用狀況進行講解，希望為目前的爭論提供一些情緒之外的思考和討論。

盧煜明認為，我們不應該用優勢和劣勢來討論無創產前檢測，而是具體看到這個技術的特點。另外，孕婦在使用無創產前檢測之前，應該有充分的知情權，了解其應用範圍並權衡風險。

以下為專訪全文。

什麼是無創產前基因檢測？

《知識分子》：能簡單介紹一下什麼是無創產前基因檢測技術（以下簡稱「無創」）嗎？

盧煜明：無創產前基因檢測是一種收集孕婦血液樣本，並對其進行DNA分析的技術。通過對DNA的分析，我們能推斷出胎兒的基因組信息。

《知識分子》：據我們所知，你是一系列無創檢測技術的發明者。技術研發出來以後，你在無創技術的商業化中扮演了怎樣的角色？

盧煜明：是的。1997年，我發現懷孕過程中，胎兒的DNA會流入母親的血漿里。研究並了解該現象的細節（比如胎兒DNA何時開始流入血漿、DNA在血漿中的濃度是多少、胎兒出生後DNA被清除的狀況）之後，我們便研發出了一系列的技術，以分析胎兒的基因組信息，及胎兒的患病情況。

大多數技術都是在香港中文大學的實驗室里開發出來的。之後我們將技術授權給了Illumina和Sequenom這樣的公司，他們又把技術授權給了更多的公司。

《知識分子》：目前無創產前基因檢測技術能測出胎兒的哪些疾病？

盧煜明：我們從最簡單的開始說起。首先，無創能夠檢查出胎兒的性別。這很有用，因為幾種遺傳病都和性別相關連，比如血友病和杜興氏肌肉萎縮症。

我們還能檢測得到胎兒的血型，比如Rh血型。 這也很有用，因為如果母親是Rh陰性（編者註：Rh陰性血型即是我們常說的「熊貓血」），而胎兒是Rh陽性，母體就會有機會產生抗凝集素，可能導致胎兒嚴重貧血，甚至死亡。

除此之外，無創還能用來檢測各種遺傳病。比如先天性腎上腺增生症這樣的單基因遺傳病。最後，我們還可以用無創檢測胎兒是否患有染色體異常。

無創以外的產檢技術

《知識分子》：除了無創，還有哪些產前檢測技術？

盧煜明：主要有三個。一個是超聲波。超聲波除了能檢測胎兒的發育情況，還能通過檢查胎兒頸後積聚的液體，判斷是胎兒患唐氏綜合征的機會（這種檢查方法叫頸後透明帶掃描，或者「NT檢查」）。這種檢測方法的問題就在於它對婦產科醫生的要求很高。通常，積液超過3毫米才有擔憂的必要。但是你想想，胎兒是在不斷運動的，這種情況下，根據超聲波圖像做出準確判斷並不容易。

除了超聲波，你還可以做唐篩，檢測母親血清里的荷爾蒙和蛋白質。通過了解它們的含量，我們可以了解胎兒是否患有唐氏綜合征和其他染色體綜合征。

一直以來，人們通過這兩種檢測手段來篩查唐氏綜合征，和其他一些疾病。

值得指出的是，無論是超聲波檢測還是唐篩，它們都只在觀察疾病的附帶現象，而非DNA本身。但是唐氏綜合征說到底是DNA出了問題。這兩項篩查手段，就像是要通過一個人的穿著，判斷他/她的性別一樣。

因此，這兩項檢測方式都面臨相同的問題，就是假陽性率（即胎兒本沒有異常，檢測卻顯示異常）特別高。平均來說，一百個胎兒中會有五個被測出有問題。但是我們知道，每七百個胎兒中，只有一個會患有唐氏綜合征。因此，有很多的女性就不必要地被推薦做羊水穿刺。

因為羊水穿刺能夠直接獲取胎兒組織，所以基本上能查出所以可能的胎兒的DNA或染色體異常，並且準確率幾乎達百分之百。但是，因為羊水穿刺是侵入性的，所以有風險。研究顯示，羊水穿刺導致流產的概率約為0.5%或以下。

除此之外，羊水穿刺只能在懷孕16周後實施，但孕婦可能會希望儘早得到答案。另外，有些異常如果發現得早，我們便能夠對其進行干預，比如荷爾蒙失調導致的先天性腎上腺增生症。女性的胎兒得了這個病，出生以後可能會不正常地擁有一些有男性的性別特徵。如果我們能在懷孕9周之前了解情況，是可以對其進行治療的。

《知識分子》：這種病能治療，但我們通常是用墮胎來處理唐氏綜合征胎兒，對嗎？

盧煜明：是的，不過也有研究發現，一些手段在動物模型上也許能減輕唐氏綜合征胎兒的癥狀。這是個值得研究的方向，但願會有結果。

《知識分子》：但願如此。所以產前檢查主要就是這三項是嗎？

盧煜明：還有一個，叫絨毛取樣術，一般在懷孕的第10周進行。我會把它和羊水穿刺放在一個類別下，即是有入侵性的產前診斷方法。

《知識分子》：雖然這個檢測能更早進行，似乎不如羊水穿刺常用？

盧煜明：絨毛取樣術是從胎盤上抽取細胞樣本，不過，胎盤的細胞樣本，有一個低的機會會和胎兒的細胞樣本會不一樣，導致假陽性。

不過，需要指出，無創也面臨這個問題。因為在從母親的血漿里獲取的胎兒DNA也是從胎盤來的，所以有極小的可能性也會與胎兒身體的DNA不符。這也是為什麼我們認為無創是篩查，而非診斷的原因。因此，如果無創檢測顯示胎兒不正常，孕婦會被推薦做羊水穿刺。

《知識分子》：比起假陽性，人們其實更擔心胎兒有病未查出，對吧？至少在中國，一個唐氏患者會給一個家庭帶來巨大的經濟負擔。

盧煜明：是的，所以假陰性率也非常重要，我們需要認真考慮。造成假陰性的原因之一，是母親血漿樣本中胎兒的DNA不足。因此，按理說，最穩健的無創檢測，應先檢測血漿樣本中胎兒DNA的濃度。一般來說，如果你想要篩查唐氏綜合征，血漿中胎兒DNA的濃度至少要達4%。遺憾的是，並非每個檢測機構都按照這個流程走。

無創產前基因檢測技術的特點和注意事項

《知識分子》：總結一下無創檢測的特點吧。

盧煜明：無創的優點主要有三個。首先，它是非侵入性的，因此非常安全。其次，在懷孕的第十周就可以進行。最後，與超聲波檢測不同，它無需醫生的人手操作和用肉眼的判斷，由設備自動給出客觀報告。

要注意的事項有主要兩點。第一，就染色體異常來說，無創是篩查。因此，即使無創檢測結果顯示胎兒異常，我們有時仍然需要羊水穿刺來確診。不過，由於唐氏綜合征較低的患病率，羊水穿刺的數量會大大減少。第二，它的準確性不如羊水穿刺，對唐氏綜合征的篩查準確率大概為99.3-99.5%。

所以，我認為，在做無創檢測之前，醫生需要知會孕婦足夠的信息，告訴她們無創的優勢和風險。有些人可能滿足於99.3-99.5%的準確性，有些人就覺得這還不夠。不同的人想法不一樣，但他們應該在知情的情況下做出選擇。

《知識分子》：無創產前檢測技術還有其他注意事項嗎？

盧煜明：有的時候，因為母親的身體上的一些狀況，血漿樣本的質量會受影響。 比如說，如果母親不幸患了癌症，那些癌細胞可能會釋放出一些異常的DNA。如果母親在之前接受過器官移植，也可能會引入異常的無創測試結果。此外，一些疾病，比如紅斑狼瘡，也會影響測試的結果。

無創檢測能否替代其他檢測手段？

《知識分子》：如果你覺得無創檢測的注意事項枚舉完了，我們就談談下一個問題。聽說無創目前不能作為其他檢測手段的替代品，特別是羊水穿刺。

盧煜明：就像我剛才說的，如果你檢測染色體的無創結果是陽性的，那麼就需要用羊水穿刺繼續確認。需要強調的是，一些專家認為如果無創被用來檢測單基因疾病，而非染色體異常，那麼它就可以作為一個診斷手段，而非篩查。如果無創檢測單基因疾病，這個嬰兒是正常的，就無需其他測試。目前中國的無創主要是在檢測染色體遺傳病。我覺得單基因遺傳病檢測可能是下一個熱點。

《知識分子》：在內地，檢測機構主要提供對三種染色體遺傳病的檢查：唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶氏綜合征。如果無創顯示沒有問題，我們還需要進行其他測試嗎？

盧煜明：在香港地區，政府計劃將無創作為第二檢測手段。你先做NT檢查，然後做唐篩，如果顯示不正常，做無創。如果無創顯示正常，那就不會再跟進。如果無創不正常，那麼接下來需要做羊水穿刺。在其他國家，比如荷蘭，孕婦可以選擇無創或傳統唐篩。不同的國家會有不同的考慮。需要注意的是，你先做了無創，之後也是需要去做產前超聲的（如18周至20周的胎兒形態掃描）。因此，即使無創因為一些原因，錯漏了重要的疾病，超聲也有機會可以彌補的。

《知識分子》：在內地，無創是孕婦自己付錢的選擇，不包括在醫療保險里。香港的情況是怎樣的？

盧煜明：自從我發明了無創之後，我們一直在遊說香港特區政府，希望它免費提供這個服務。不過審批用了很多年的時間。我們在等的同時，無創進入市場，價格在2000-5000港幣。最終香港政府決定，2019年開始對高風險的產婦提供免費的無創。高風險是指孕婦在超聲波檢測和唐篩後都顯示高危險率。

《知識分子》：你可能看到了最近的這個新聞。在中國內地一些產婦無創檢測結果為「低風險」，但生出了患有多種先天缺陷和疾病的孩子。根據文章，這家公司沒有檢測出胎兒染色體的質量異常，因為他們只檢測胎兒染色體的數量異常。

盧煜明：他們有宣稱自己在檢測胎兒染色體的質量異常嗎？

《知識分子》：根據這家公司的公告，他們做的是21號染色體、18號染色體和13號染色體非整倍體異常的篩查。

盧煜明：我認為這取決於檢測機構和用戶間的知情同意狀況。有些公司只測這三對染色體，但如果看見了其他異常，也會告知用戶，不過他們不會對這些信息負責。再一點就是，無創檢測之後，接下來的孕期里，醫生還會繼續使用超聲波檢測，如18周至20周的胎兒形態掃描。如果他們看到了任何不對勁，也能積極應對的。

《知識分子》：最後一個問題，香港的醫生會建議孕婦用無創嗎？

盧煜明：醫生會給孕婦選擇。孕婦需要知道目前有哪些可以使用的手段，也需要被告知無創並非完美。如果孕婦決定用無創，醫生還需要告訴他們，目前無創是要收費的。當然，2019年以後，高風險的孕婦就能免費使用了。

製版編輯 | 斯嘉麗

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