出現漏檢，無創產前DNA檢測真的不靠譜嗎？

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較真要點（趕時間？只看要點就夠了！）

1、基本上准媽媽為了保證生出健康的寶寶，都會進行產前唐篩，目前有這麼幾種方式：最常見的唐篩檢查、羊水穿刺和比較新的無創產前DNA檢測。

2、常見唐篩檢查是利用激素指標異常間接反映胎兒患病風險，無創產篩是分析胎兒遊離DNA判斷染色體異常，而羊水穿刺是直接獲取胎兒細胞進行核型分析，檢測方法是從間接到直接，檢出率和準確度逐漸上升，而創傷和風險的概率也在逐步增加。

3、無創產篩有一定幾率出現假陰性或假陽性，正因為如此，無創產前篩查只能作為篩查工具，可用於輔助診斷，而無法作為診斷依據。

4、網傳文章里出現漏檢問題最主要的原因是，醫生對於無創產前篩查技術過於依賴，以至於完全忽略了其他超聲檢查結果的異常。而這種過度依賴，可能是因為基因檢測公司在銷售過程中，誇大了產品的適用範圍和準確性，而沒有強調產品的局限性和缺陷，這可能是基因檢測公司要負的責任。

查證者：林溪 | 復旦大學生物學碩士，前中國疾控中心助理研究員，基因檢測行業資深從業人員

最近，一篇網傳文章指出某基因檢測公司無創產前DNA檢測業務因為存在漏檢問題，導致一些孕媽生出帶有缺陷的嬰兒。這篇文章引發很多人對無創產前DNA檢測的質疑，這項技術到底靠不靠譜，漏檢問題又出在哪裡？

唐氏綜合征和產前唐篩技術

唐氏綜合征（Down Syndrome），也叫21三體綜合征，是由於患兒體內染色體異常（21號染色體比正常人的2條多了1條）造成的疾病。一般來說，60%患兒在胎內早期即流產，存活下來的患兒有明顯的智力低下、特殊面容、生長發育緩慢和多發畸形等特徵。為了保證生出健康的寶寶，孕媽們會進行產前唐篩檢查。

常見的方式有唐氏篩查（簡稱唐篩）。目前唐篩檢查是化驗孕婦血液中的甲型胎兒蛋白（AFP）、人類絨毛膜性腺激素（β-hCG）的濃度，並結合孕婦的年齡，運用計算機精密計算出每一位孕婦懷有唐氏症胎兒的危險性。胎兒患病的危險性較高的，應進一步做羊膜穿刺檢查或絨毛檢查。唐篩檢查可篩檢出60～70%的唐氏症患兒。需要明確的是，唐篩檢查只能幫助判斷胎兒患有唐氏症的機會有多大，但不能明確胎兒是否患上唐氏症。抽血，損傷小，初步篩查手段，存在漏檢可能，存在臨界值區，高危進行羊水穿刺。

羊膜穿刺術是最常用的侵襲性產前診斷技術。醫生可以通過抽取羊水直接得到胎兒的皮膚、腸胃道、泌尿道等的遊離細胞，通過染色體核型分析判斷胎兒染色體是否異常，針對的是所有23對染色體異常（包括重複、缺失、異位），檢出率高，準確性好，臨床診斷金標準。缺點可能會出現陰道血、羊水溢出或子宮持續性收縮。與羊膜腔穿刺術過程有關的自發性流產，約佔0.3%至0.5%。隨著技術發展風險在逐步降低，但因個體不同仍然存在。

無創DNA產前檢測是一項檢測胎兒染色體異常的新一代產前檢測技術。通過採集孕婦外周血，對血漿中的遊離DNA片段（包含胎兒遊離DNA）進行測序，結合生物信息分析，計算出胎兒患染色體非倍體的疾病風險。此技術能同時檢測21、18、13 三體等常見染色體異常。比唐篩稍直觀，檢測的是孕婦血液中胎兒遊離DNA，與羊水穿刺相比，檢測範圍窄，只包括21、18、13三條染色體三體的情況，不包含缺失、異位等，也不包含其他染色體的異常檢測。檢出率21三體95%，18三體85%、13三體70%。作為輔助診斷手段，存在假陽性和假陰性（無創低危生出唐氏兒）的可能性。

報道里無創DNA產前檢測漏檢的真正問題是什麼？

網傳文章中提到的這則案例，湖南省長沙市望城區一男嬰在基因檢測公司做無創產前篩查，結果顯示「無創低危」，最後出生確診患有基因缺陷疾病的案例，很多人開始質疑該機構的檢測結果，甚至質疑無創產前篩查這項技術是否應該應用於臨床，作為一個基因檢測行業從業人員，從這裡面看到的遠沒有表面這麼簡單。

從調查結果來看，這個男嬰的患病原因是「13號染色體長臂缺失綜合征」，也就是說這個男孩的13號染色體與正常人的染色體不一樣，染色體長臂有一段發生了缺失，導致該男孩腦發育不良、虹膜缺損等一系列缺陷和疾病。該男嬰的媽媽在懷孕期間在基因檢測公司做過無創產前DNA篩查（該篩查包含對13號染色體的分析），並且結果顯示「無創低危」，按理是不應該出現問題的。那麼到底是怎麼回事呢？原來，基因檢測公司的無創產前篩查的範圍只包括21號染色體、13號染色體、18號染色體三體（也就是染色體多出1條）情況的篩查，不包含對缺失、錯位等其他染色體異常情況的篩查。也就是說基因檢測公司出售的服務範圍本身是不包含對13號染色體缺失的檢測的，超出了服務範圍。

既然13號染色體缺失會導致這麼嚴重的基因缺陷疾病，為什麼基因檢測公司在售賣產前篩查的時候，不把缺失檢測納入檢測範圍，而只檢測21號染色體、13號染色體、18號染色體三體情況？事實上，《國家衛生計生委辦公廳關於規範有序開展孕婦外周血胎兒遊離DNA產前篩查與診斷工作的通知》中對疾病的檢測範圍的描述也只是針對21、18、13三體綜合征，不包含其他染色體異常。可以從兩個方面來考慮：一是檢測方法本身的局限，是從孕婦的外周血中提取胎兒遊離DNA進行檢測，遊離DNA的含量本身少，提取方法的限制可能會導致胎兒基因組缺失，增加了對染色體缺失檢測的難度；二是在人群中染色體重複出現的概率高，而缺失、異位出現的概率相對較低，增加檢測項目會造成基因檢測公司的成本上升，也會相應地增加用戶檢測費用。

除了檢測範圍外，這項技術的準確性和檢出率也成為了討論熱點。根據2016年國家衛計委發布的通知，要求21三體、18三體、13三體的檢出率分別不低於95%、85%、70%，也就是說比如13號染色體三體的檢測，100例確診的陽性患者，用無創產篩能檢測出70例，就認為達到了國家標準。未能檢出的就屬於假陰性。造成假陰性的原因有母血中胎兒DNA含量低、母親染色體異常、限制性胎盤嵌合等。客觀地說，由於方法的局限，假陰性和假陽性很難完全避免，而正是由於假陰性和假陽性情況的存在，無創產前篩查只能作為篩查工具，可用於輔助診斷，而無法作為診斷依據。這也是基因檢測公司會為受檢客戶購買商業保險的原因。

對目前幾種產前篩查手段進行比較，可以看到唐篩是利用激素指標異常間接反映胎兒患病風險，無創產篩是分析胎兒遊離DNA判斷染色體異常，而羊水穿刺是直接獲取胎兒細胞進行核型分析，檢測方法是從間接到直接，檢出率和準確度逐漸上升，而創傷和風險的概率也在逐步增加。

正因為這些方法存在各自的優勢和劣勢，使用這些產篩方法的目的和時期會有不同。胎兒頸部透明帶超聲（NT）和唐氏篩查侵入性較小，花費成本較低，作為普通篩查工具。羊水穿刺能夠直接分析胎兒的染色體構成，是用來診斷胎兒染色體疾病的金標準，即臨床上公認的確診方法，因其侵入性較強，可能造成流產，要在有明顯臨床指征的情況下才建議使用。無創產前篩查，因其技術局限，檢出率及假陰性存在的情況，應作為篩查工具，可用於輔助診斷，不應該被用作疾病診斷依據。在實際應用中，還需要結合其他的檢測，來共同確認結果。

回到華大癌變一文中的案例，不難發現醫生對於無創產前篩查技術過於依賴，並忽略了其他超聲檢查結果異常。醫生如果了解到無創產篩的檢測局限和存在假陰性的可能性，在超聲檢查及其他指標出現異常的情況下，應該建議孕婦進行羊水穿刺，排除胎兒存在染色體異常的可能。而當事的三個醫生都沒有這麼做，這是發生了這起悲劇的最直接原因。

醫生對於無創產篩的過度依賴，基因檢測公司應該要負一定的責任。臨床醫生都是醫學背景出身，對生物學知識了解得比較少，能夠對無創產前篩查的原理、局限性有了解的醫生就更少了。他們對於這些基因檢測產品的了解大部分來自於基因檢測公司的銷售，銷售為了把自家產品賣出去，總會有意無意地誇大產品的適用範圍、準確性，對於產品的局限性和缺陷甚少提及。再加上中間如果糅雜了利益分成，就會造成醫生對於這項技術的過於依賴，對病情發生錯誤的判斷。

一項新技術的出現，從發展到成熟總需要經歷漫長的過程。沒有技術從一開始就是完美無缺的。無創產篩，儘管存在假陰性、假陽性等問題，無可否認它在染色體疾病篩查上提供了另一個可選的路徑，降低了出生缺陷率。從普通消費者的角度，明確染色體缺陷疾病篩查的必要性，積極配合醫生進行染色體疾病篩查能夠有效降低出生缺陷。從醫生的角度，不盲目依賴新技術，客觀專業，不以利益驅動，醫者仁心。基因檢測企業誠實告知檢測方法局限、不誇大產品效果，提高檢測服務水平和行業規範，才能使更多的人受益於基因檢測技術，才能使行業往更好的方向發展。

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