美國：致死性晚期前列腺癌很普遍，需區別對待治療

【前言】

最近，美國加州大學舊金山分校（UC San Francisco，簡稱UCSF）的研究員通過研究癌症已經發生擴散、且對標準治療有抵抗的前列腺癌患者後，驚人地發現其中有17%的癌症屬於一種更致命的轉移性前列腺癌亞型。而關於這類型的前列腺癌，在此之前認為只佔所有種類前列腺癌的1%。鑒於其普遍性與致命性，急需研發專門治療該類型前列腺癌的方法。目前該研究論文已於7月9日在線發表在《臨床腫瘤學期刊》（Journal of Clinical Oncology）上。

《治療突發性小細胞神經內分泌前列腺癌的臨床和基因組特徵：多機構前瞻性研究》

該致命性亞型前列腺癌全名為治療突發性小細胞神經內分泌前列腺癌（treatment-emergentsmall cell neuroendocrine prostate cancer），簡稱t-SCNC。其患病率和特徵在現如今普遍的雄激素受體（AR）靶向治療的時代並沒有很好地被描述過。因而研究員決定試圖在多機構前瞻性研究背景下描述t-SCNC的臨床和基因組特徵，或許t-SCNC會成為未來臨床試驗中經常被研究的前列腺癌類型，讓前列腺癌患者得到更好的治療。

【研究過程與結果】

研究共由五個不同的學術醫療中心組成的研究團隊進行的。研究對象有202名，這些一直癌症在發展的、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者都接受了轉移性腫瘤活組織檢查，並進行隨訪以調查存活期。轉移性活組織檢查標本也都接受了獨立的病理學檢查以及RNA/DNA測序。

在202名患者中，有148（73%）名已經對激素治療——接受過阿比特龍或恩雜魯胺其中的一種、或兩種藥物都使用過——有了抗性，疾病繼續惡化。有160名患者的活檢標本中有足夠的腫瘤幫助分類癌症，研究人員在其中的27名患者樣本中發現了t-SCNC，即t- SCNC檢測的總發生率為17%。

在t-SCNC活檢標本中，AR擴增和蛋白質表達分別為67%和75%。而在骨骼、淋巴結和內臟器官活檢標本中檢測到的t-SCNC比例相似。DNA修復途徑中的基因組改變幾乎與t- SCNC分化是相互排斥的。

最後，檢測出t- SCNC與之前用AR靶向治療mCRPC患者縮短的整體存活期有相關性。有t-SCNC亞型患者平均存活了36.6個月，而沒有t-SCNC的存活期為44.5個月。無監督的轉錄組分級群聚識別出了一個小細胞樣的群聚，進一步惡化了生存結果。在多個外部數據集中也驗證了t-SCNC的轉錄標誌，準確率大於90%；也確定了t- SCNC的多重轉錄調節劑，包括胰腺神經內分泌標記物PDX1。

【個性化治療t-SCNC前列腺癌亞型】

研究人員之一、醫學博士Rahul Aggarwal說到： 「相比於現在的標準治療把這些晚期病例都同質化對待，我們希望能夠根據腫瘤的具體特性特徵、癌症獨特的生長驅動基因突變和基因表達模式，來制定個性化的治療方案。」讓療效達到最大化，使患者受益。

研究人員在這些患者中發現了t-SCNC特有的基因突變和基因表達模式，但又與更常見已知的前列腺癌類型不同（腺癌）。以前被發現在許多腺癌中發揮作用的突變幾乎從未在t-SCNC中出現過。

在t-SCNC的患者中，有發現特定的「轉錄因子」蛋白質的活性更高——這些蛋白質會接通其他蛋白質的產生，從而驅動癌症生長。讓人意外地是，在t-SCNC中有兩種過度激活的轉錄因子已經是在臨床試驗中使用的藥物靶點，還有其他一些也正在臨床前測試中。

當前針對前列腺癌特定突變的治療方法還沒有在標準實踐中得到應用（標準療法主要手段為激素治療和化療）。不過，隨著可用於癌症的靶向療法數量的不斷增加，對腫瘤的基因分析有望在幫助指導治療方面越來越有價值。

美國加州大學舊金山分校是世界著名大學，致力於研究傳授先進的生物醫學研究、生命科學和衛生護理等專業知識，幫助提高世界各地人民的生命健康與生活水平。

【t-SCNC是前列腺癌發展和抵抗治療的一個重要機制】

其實在以前，在轉移性癌症中進行腫瘤活組織檢查並不是基本治療，但現在這種做法越來越多，部分原因是為了尋找神經內分泌腫瘤細胞，不過更主要的是為了了解突變是如何驅動癌症生長的。然而在轉移性前列腺癌中就沒有這種需要的上升趨勢，因為它大多數轉移都發生在骨骼中，與其他組織相比，在骨骼中做活組織檢查要困難很多。

據美國癌症協會（American Cancer Society）估計，2018年將有29430名美國男性死於前列腺癌，其中大約有十分之一的前列腺癌在最初診斷時就已經擴散到前列腺以外，很難治療成功。在這些晚期癌症中，基因表達模式中的額外突變和變化就造成了難治的腫瘤細胞。最終，這些有治療抗性的細胞和它們通過細胞分裂產生的克隆體會存活下來，使腫瘤再次生長，使疾病惡化。

而本研究中觀察到的基因突變的模式表明，在這些晚期治療抵抗性前列腺癌的晚期病例中，t- SCNC是由預先就存在的腺癌所引起的。

雖然激素治療在轉移性前列腺癌中很重要，因為能夠延長患者的生存期。但其實它們並沒有療效。幾乎所有患者的癌症都會對這些治療產生抗性，只是時間不同罷了。所以就需要知道為什麼前列腺癌會產生耐藥性，而這些加州大學的研究員相信，t-SCNC的出現是前列腺癌發展和抵抗治療的一個重要機制。

【結論】

經過本次的多機構前瞻性研究，證實了有近五分之一的mCRPC患者為致命性的t-SCNC亞型，這些患者的存活期也會更短。而與DNA修復改變近乎相互的排他性表明，t-SCNC或許是mCRPC的一個獨特亞型，需要與其他類型區別對待，接受專門的治療。最後，對其的轉錄分析會有助於識別t-SCNC，以及新型的治療靶點，希望將來會讓更多的前列腺癌患者受益。

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