合成致死新機制！有望攻克PARP抑製劑耐藥性

▎葯明康德/報道

專註於開發腫瘤學創新藥物，尤其是針對罕見和耐藥性癌症藥物的Onxeo公司近日宣布，評估在研新葯AsiDNA?（DNA修復抑製劑）與PARP抑製劑（PARPi）聯合使用的臨床前研究取得了積極成果。與不同PARPi聯合治療的深入研究的結果顯示，在PARPi治療後，AsiDNA?有預防腫瘤細胞產生耐藥性，甚至逆轉腫瘤獲得性耐葯的能力。結果還表明，在抗PARPi，同源重組機制有效（HR proficient）實體瘤的體外和體內模型中，聯合治療顯示了強烈的協同抗腫瘤活性。公司計劃把這些臨床前研究的詳細結果提交給同行評議的期刊和國際科學會議。在今年第四季度，臨床試驗DRIIV將展示AsiDNA?在患者中的活性和安全性的初步數據。

PARP（Poly[ADP-ribose] polymerase）是細胞中一種重要的DNA修復蛋白，主要修復DNA雙鏈損傷。PARPi是一種針對PARP進行抑制的癌症療法，這類藥物是首個臨床批准的旨在利用「合成致死」概念的藥物。「合成致死」是在近一個世紀前提出的概念，本身來自於遺傳學領域，後來拓展到了癌症治療領域。在其最簡單的形式中，同時改變兩種基因或蛋白質（下圖中顯示為A和B）會導致細胞死亡，而單獨改變其中一個基因/蛋白質則不會。

▲合成致死的原理（圖片來源：參考資料[2]）

當這個概念應用於癌症治療領域時，A代表的可以是某個致癌基因，腫瘤抑制基因或者致癌過程/途徑，僅有A出現變化還不足以令癌細胞死亡，只有B也同時滿足才能達到殺死癌細胞的效果。一旦鑒定出能與A有合成致死效果的B，就有可能將其作為在A功能有障礙的腫瘤細胞的治療靶點。比如說，同源重組（HR）是細胞主要的DNA修復途徑，某些腫瘤的HR機制有缺陷（A的變化），因此可能依賴於PARP介導的DNA修復以存活，所以PARP抑製劑（B，產生合成致死）已成為HR缺陷腫瘤的研究熱點和有效治療策略。然而，與其他靶向治療一樣，PARPi的抗性常常在晚期疾病中出現。所以，如何消除癌細胞對PARPi的抗性是個挑戰。

Onxen公司的AsiDNA?就獨闢蹊徑，達到了能與PARPi合成致死，並且消除癌細胞對PARPi耐藥性的效果。它是針對DNA損傷反應（DDR）的"first-in-class"DNA修復抑製劑，可模擬腫瘤細胞中的雙鏈DNA斷裂激活修復途徑，然後從靶點移走修復酶，通過激動劑和誘餌的方式耗盡細胞。AsiDNA?已經通過局部給葯的方式，成功完成了針對轉移性黑色素瘤的1期臨床試驗，目前正在進行一項名為DRIIV的1期臨床研究，評估針對實體瘤（IV）的全身給葯的效果和安全性。

▲Onxen公司的在研產品線（圖片來源：Onxen公司官網）

數據顯示，在HR proficient的TNBC（三陰性乳腺癌）和SCLC（小細胞肺癌）的體外模型中，AsiDNA?能維持PARP表達，而這個修復酶會被PARPi抑制，從而消除了對PARPi的耐藥性，甚至包括對PARPi耐葯的癌症模型。PARP表達下調是支持PARPi耐藥性發生的機制之一。由於AsiDNA?能夠超活化PARP，在用AsiDNA?處理後增加了癌細胞中PARP蛋白的表達，這結果支持了使用AsiDNA?來維持對PARPi治療的敏感性。

本文來源：葯明康德

另外，在HR proficient 的TNBC體內模型中，採用PARPi藥物olaparib聯合AsiDNA?治療，比單獨使用olaparib治療所觀察到的完全緩解率增加了一倍以上（71％ vs 33％），在人源化患者衍生異種移植（PDX）小鼠模型中，olaparib聯合AsiDNA?也抑制了對olaparib耐葯的腫瘤生長！PDX模型被認為能高度預測臨床藥物效果。Olaparib是美國FDA和歐洲藥品管理局在2014年12月批准的第一個PARP抑製劑。

Onxeo首席執行官Judith Greciet博士表示：「Onxeo正在開展雄心勃勃的AsiDNA?開發計劃，特別是轉化醫學方面，將與各種抗癌藥物聯合，以提供旨在確定適應症和組合方式的戰略信息。一旦獲得DRIIV臨床試驗的第一批結果，我們就可以進一步開展臨床開發。評估AsiDNA?與PARPi的組合是一個優先事項，因為它們的作用機制對於具有高度未滿足的醫療需求的適應症是非常互補的。我們最近的研究表明，AsiDNA?與PARPi聯合使用可以使PARPi克服對於特定遺傳突變（如BRCA-）的需求，並且與單獨的PARPi相比，聯合療法顯示出強烈的協同活性。此外，該組合似乎既防止了發生對PARPi的耐藥性，又能逆轉已獲得耐藥性，這可以顯著延長PARPi的治療持續時間。因此，結合AsiDNA?和PARPi的治療可以顯著擴大符合PARPi標準的患者群體並提高其療效，對於科學界、醫藥行業和患者來說，有潛力解決耐藥性癌症的藥物非常重要。」

我們祝賀Onxeo公司，希望這種新的藥物能儘快給PARP耐藥性腫瘤患者帶來良好療效！

參考資料

[1]New Preclinical Results on Onxeo』s AsiDNA?, First-in-Class DNA Repair Inhibitor, Point to Strong Synergy and Reversion of Tumor Resistance when combined to PARP inhibitors

[2]PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic

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