重磅揭秘！恆瑞剛獲批臨床的SHR-1603就是下一個腫瘤免疫明星CD47！

就在上個月底，恆瑞發布公告稱，收到國家葯監局核准簽發的《藥物臨床試驗批件》，並將於近期開展I期臨床試驗，該藥品基本情況如下：

（資料來源於東方財富網）

作為國內研發巨頭的恆瑞也真是夠保密的，這個藥品只有代號，根本不知道靶點是啥，所以當時這條消息並沒有在業界引起多大反響。不過，最近筆者從知情人處得知，SHR-1603居然就是最近這兩年非常熱門的抗腫瘤靶點CD47，還不知道CD47是啥的小夥伴們，且聽筆者一一道來。

CD47抗體--腫瘤免疫領域下一個明星

CD47也被稱為整合素相關蛋白（IAP），屬於免疫球蛋白超家族，該蛋白為5次跨膜蛋白，分子量在50kDa左右，胞外N端為IgG 4結構域。CD47是細胞表面一個重要的"self"標記，是調節巨噬細胞吞噬作用的一個重要信號，可以與巨噬細胞表面SIRPα結合，磷酸化其ITIM，隨後招募SHP-1蛋白，產生一系列的級聯反應抑制巨噬細胞的吞噬作用。

CD47廣泛地表達在很多健康細胞的表面，釋放"Don"t eat me"信號，告訴巨噬細胞不要吞噬它們，從而保護健康細胞不被免疫系統破壞，而當細胞老化或病變時，細胞表面就會逐漸喪失CD47，以幫助機體識別並處理掉那些細胞。不幸的是，這個機制被癌症細胞利用，癌細胞為了保護自己，在表面布置了比正常細胞更多的CD47，CD47與SIRPα結合，也釋放"Don"t eat me"信號，巨噬細胞則不會吞噬腫瘤細胞。

而關於CD47抗體的作用機理，目前主要有以下兩種說法：

一種是腫瘤細胞上調CD47的表達，以此欺騙巨噬細胞，CD47抗體則通過阻斷"Don"t eat me"信號，使巨噬細胞發揮吞噬作用，關於這個機理，Forty Seven的創始人斯坦福大學的Weissman博士做了一系列的工作論證，如下圖所示：

（圖片來源於labweb.cn；biodiscover.com）

另一種就是CD47抗體是通過DC細胞和CD8+T發揮腫瘤殺傷效應的。DC細胞通過CD47抗體和親吞噬分子協同作用，吞噬腫瘤細胞，並提呈腫瘤相關抗原給CD8+T，進而發揮CD8+T對腫瘤的特異性殺傷作用。該研究成果由芝加哥大學中科院生物物理研究所和芝加哥大學的傅陽心領導的團隊在線發表在Nature Medicine上，如下圖所示：

（圖片來源於Nature Medicine，註：CD47抗體和促吞噬細胞分子如鈣網蛋白協同增強APC對腫瘤的吞噬，使腫瘤抗原的加工和呈遞成為MHC I類分子凹槽中的肽和啟動腫瘤抗原特異性的CD8+T細胞）

恆瑞和Forty Seven進度分列國內外第一

目前開發中的CD47抗體，大多數包含了活性Fc結構域，允許Fc依賴性功能如CDC / ADCC的最大作用，IgG 4結構域被認為具有完全效應功能，而IgG 1隻具有部分活性。這些CD47抗體包括單克隆抗體、雙特異性抗體和抗體融合蛋白等。截至目前，全球已有6家公司的CD47抗體進入臨床，如下表所示：

（資料來源於各公司官網）

其中，Forty Seven公司擁有最先進的臨床研發管線，在1b/2期試驗中有多個項目，緊隨其後的是Trillium Therapeutics公司。而國內則是恆瑞進度第一。

適應症廣泛--數十億市場機會

CD47抗體針對的多種適應症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓性白血病（AML）等血液系統惡性腫瘤，以及結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等實體瘤，而這代表著每年數十萬的新患者，和已達數十億的市場機會。

而CD47抗體療法目前主要分為三個研究方向：單葯、聯用治療性抗體藥物以及聯用T細胞檢查點抑製劑。其中，Forty Seven公司的Hu5F9-G4聯合利妥昔單抗用於複發難治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已進入臨床Ⅰb/Ⅱ期，在今年ASCO上公布了相關數據（n=22），ORR為50%，CR為36%。入組的這些病人經歷過多線藥物治療失敗，因此對這些數據的反應也相對比較積極。

信達生物臨床申請已獲CDE承辦

值得一提的是，國內除了恆瑞緊跟國際步伐外，信達生物也在積極行動中。據筆者所知，信達生物研發管線中的代號為IBI188的產品就是CD47抗體，目前已經申報臨床，並於2018年7月4日正式獲得CDE承辦。

來源：CPhI製藥在線

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