肝癌治療藥物的新發展

前言

肝癌一直以來都是我國前三大癌症之一，雖然因為疫苗以及抗病毒藥物的發展，我國肝癌的發生率有下降的趨勢 。即便如此，全國每年仍然有十一萬人因肝癌而死亡，且比起其他癌症，肝癌預後較差，所以肝癌造成的死亡，仍是十大癌症的第二名。

肝癌的治療，傳統上包括：開刀切除、肝臟移植、熱射頻、動脈栓塞，如果上述治療失敗，或進展至散布性腫瘤、肝門靜脈栓塞、遠程轉移，以往只有一種靶向藥物可以使用，然而這種靶向藥物療效有限，肝癌往往很快就惡化，這時候就連醫師也束手無策，患者只能接受安寧照護。

值得慶幸的是，這幾年來隨著醫學的進展，已經有幾種可能有效的治療被發展出來，包括標靶藥物、免疫治療。有鑒於許多人，甚至許多醫師還不曉得這些藥物，筆者就以腫瘤科醫師的角度，為大家介紹一下肝癌的藥物發展，以及幾個可能有效的治療藥物，患者可以就這些信息跟主治醫師討論，也許有機會因為接受治療而得到好處。

靶向藥物

1. 索拉非尼Sorafenib 或稱 (Nexavar? 雷沙瓦)

適用病人

如果病人的肝癌太多太大，或轉移出去，已經無法開刀，無法使用熱射頻，無法栓塞，或是栓塞失敗的患者，索拉非尼是(以往)唯一的標準靶向治療。

目前已納入醫保

索拉非尼這個標靶藥物是有醫保的，但並非所有情況都能報銷，許多患者無法申請。另外，報銷的比例各地也有所不同。

索拉非尼在肝癌治療的效果

根據臨床試驗的數據，這種傳統的標靶藥物，可以讓腫瘤長慢一點，比起沒有治療的病人平均可以延長2~3個月的生命，但僅有3-4%的患者肝癌會縮小。這樣的成績可以說是差強人意，但過去十年，沒有更有效的藥物被發明，所以在以往這個傳統的標靶藥物，一直是末期肝癌的唯一標準用藥。

使用雷沙瓦的患者，比起沒有使用的患者，平均生命延長2.3個月。

Sorafenib (Nexavar? 雷沙瓦)合併栓塞治療

根據臨床試驗結果顯示，栓塞治療+雷沙瓦，比起單純只用栓塞治療，並沒有太大改善。

2. 樂伐替尼Lenvatinib (Lenvima?,樂衛瑪)

末期肝癌的藥物治療選擇不多，樂伐替尼成功的臨床試驗，已經成為肝癌第一線另一個治療選擇。

這種靶向藥物也是一種多重激酶抑製劑的靶向藥物 (抑制VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, and PDGFR)，可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，FDA通過的適應症包括甲狀腺癌、與依維莫司everolimus並用使用於腎臟細胞癌的治療。

於今年(2017)年發表的小型臨床試驗數據顯示，無法開刀或局部治療的肝癌患者(46人)，使用樂伐替尼這個靶向藥物 ，有37% (17人)的腫瘤可以縮小，有41%(19人)腫瘤可以維持不變(如下圖)。

樂伐替尼的臨床試驗顯示，有 37%的患者腫瘤縮小30%以上。

(柱形圖往上代表腫瘤增大，向下代表腫瘤縮小)

第三期臨床試驗

2017美國癌症醫學會年會 (ASCO)於2017-06-04發表的最新數據，總共約950人的臨床試驗，一組使用樂伐替尼這個藥物，另一組使用索非布韋這個藥物，結果發現，樂伐替尼的效果不亞於索拉非尼，甚至有較多的病人腫瘤縮小，有24%的受試者腫瘤縮小超過30%，51%的受試者腫瘤維持穩定。平均使用7.4個月才產生抗藥性，比索拉非尼延長3.7個月。另外，最令患者困擾的皮膚副作用，樂伐替尼也比較少。

使用方式

其使用方式是每天 一次(12mg)， 吃四個星期視為一個療程。

副作用

高血壓、肢端紅腫症、食慾下降、蛋白尿等等。

結論

樂伐替尼在肝癌的療效不差，也許可以讓肝癌患者在藥物治療上多一個選擇。

3. 瑞戈非尼

這是一種多重激酶抑製劑的標靶藥物，這種標靶藥物可以抑制腫瘤的生長、血管的新生，原本是使用於轉移性大腸癌的治療，近來因為在肝癌臨床試驗的成功，如今已成為索拉非尼治療失敗之後的第二線用藥。

臨床試驗

這個第二線的標靶藥物，於2017年發表的臨床試驗數據顯示，第一線標靶藥物治療失敗之後，使用二線標靶藥物瑞戈非尼比起安慰劑，平均可以延長2.8個月的生命，其中大約有 11%的病人腫瘤可以縮小。

使用方式

每天 一次(160mg)， 吃三個星期，休息一個星期。目前這個藥物沒有健保給付，需自費使用。

副作用

因為此藥物與雷沙瓦化學結構極為相似，所以副作用與索拉非尼也很相似，包括：皮膚紅疹、高血壓，以及拉肚子等等。

結論

一般將此藥物當作雷沙瓦的加強版，所以如果病友使用雷沙瓦的副作用不會太厲害的時候，可能比較適合使用此藥物。雖然其療效有限，且價錢亦不低，但目前為雷沙瓦治療失敗之後的標準用藥。

另外，免疫治療在肝癌也有不錯的進展，以下介紹肝癌的免疫藥物治療。

肝癌免疫治療

納武單抗（PD-1）

免疫治療分為免疫藥物治療跟免疫細胞治療。免疫細胞治療技術性較高，還沒有標準的治療方式，療效也還不明確，所以在此暫時不介紹。以下介紹的是免疫治療的藥物治療。

免疫的藥物治療，簡單的說，就是將這個藥物打入人體內，可以活化人體的免疫系統，來攻擊腫瘤的治療方法。目前有兩類，一類是CTLA-4抑製劑，一類是PD-1抑製劑，其中又以PD-1抑製劑 (Anti-PD-1)藥物的使用較為廣泛，且在許多不同的癌症大約都有20%左右的療效，以下分別介紹。

1. PD-1抑製劑 (Anti-PD-1)

這幾年來，PD-1抑製劑的發展如火如荼，在黑色素細胞瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、何杰金淋巴癌等許多癌症都有不等程度的突破，甚至已經成為標準治療的選項之一。還有許許多多的臨床試驗正在被研究當中，以下介紹PD-1抑製劑 (Anti-PD-1)在肝癌治療的成績。

PD-1抑製劑在肝癌的臨床試驗

(1)根據PD-1/PD-L1抑製劑(nivolumab) 在今年2017發表的臨床試驗結果顯示(Checkmate-040)，在無法開刀或局部治療的肝癌患者，接受PD-1/PD-L1抑製劑的治療之後，整體而言，有20%的患者腫瘤縮小 (B型肝炎的患者有14%腫瘤縮小，C型肝炎患者20%，非病毒肝炎患者22%)。也就是說，大約每5個病患，有1個病患的腫瘤會縮小。 值得注意的是，臨床試驗中有三個受試者的肝癌達到完全緩解 (就是肝癌完全消失的意思)。

(2) 根據另一個PD-1抑製劑(pembrolizumab)在2018年發表的數據顯示(Keynote-224)，總共104位患者當中，有16%的患者腫瘤縮小，值得注意的是，此試驗所收納的病患都是索拉非尼治療過的病患，與上述臨床試驗的的結果不能直接比較。

副作用

雖然免疫治療比起化療副作用少很多，但也不是完全沒有副作用的。免疫治療的藥物打入體內，就是要活化身體的免疫系統，可是如果免疫系統被活化的太厲害，就會造成發炎的副作用，在肺部就引起肺炎，在腸胃道就引起腸子發炎、在肝臟就引起肝炎、在皮膚就引起厲害的皮膚髮炎……等等。根據臨床試驗結果顯示，肝癌患者接受這種免疫治療引起嚴重的肝炎的機率不到5%，但上述免疫性副作用仍有致命的風險，在臨床治療上仍需格外小心。

筆者的案例報告

此肝癌末期(BCLC stage D)患者，最大的腫瘤達12公分，且肝硬化程度是最嚴重的C等級 (Child-Pugh Score C)。就診時，患者呈現腹水、黃疸、食慾降低、行動困難等癥狀。在標靶藥物索拉非尼治療後，病情仍持續惡化，之後患者接受PD-1抑製劑(Anti-PD-1) 治療後約半年，肝癌完全消失。此結果已經被世界頂尖的期刊接受並發表。(美國腸胃科醫學期刊 Am J Gastroenterol, IF=10.383)，除了臨床試驗，是全世界已發表出來的第二個成功的案例。

A, B為治療前，可見最大的腫瘤達12公分；C, D 經治療後，正子攝影顯示最大的腫瘤完全壞死，其他腫瘤則完全消失。

PD-1抑製劑在肝癌的療效

初步結果顯示，免疫治療似乎在肝癌有一定的療效。但免疫治療沒有進醫保，且費用較為昂貴，免疫治療在肝癌的療效，還需要未來更多研究來證實，已經被建議為肝癌的二線標準治療。

2. CTLA-4抑製劑

CTLA-4抑製劑是最早發展出來的免疫治療藥物，因為在黑色素細胞癌的療效顯著，所以在2010年就已經取得治療黑色素細胞癌的許可證。可惜的是，在其他癌治的療效似乎沒有PD-1抑製劑那麼好。

作用原理

身體有一種細胞叫做抗原呈現細胞，負責把腫瘤抗原交給T細胞辨認，讓免疫系統可以辨認腫瘤細胞而去攻擊它。CTLA-4在T細胞上的表現，會讓T細胞不活化，這時候使用CTLA-4抑製劑就可以讓T細胞再度活化，發揮免疫系統的功能。

CTLA-4抑製劑在肝癌的療效

在一個小型的臨床試驗中發現，17位與C型肝炎造成的肝癌患者，有3個病人(17%)的肝癌縮小，有13人(76%)的腫瘤維持不變，從開始治療到惡化的時間平均為6.5個月。且在這個臨床試驗中觀察到，C型肝炎的病毒量在免疫治療後有顯著的下降。可惜這個臨床試驗沒有對照組，所以未來仍需更大型的臨床試驗來證實其療效。[J Hepatol. 2013 Jul;59(1):81-8]

總結

肝癌末期患者的藥物治療，以往只有一種藥物可以使用，無效之後就只能給予安寧照顧。拜科學的進展所賜，現在末期肝癌患者的治療，多了幾種標靶藥物以及免疫治療可以考慮，這將帶給肝癌患者多一點的希望。

注意：本文為醫療知識分享，目的是傳遞正確的肝癌藥物治療新知，如果患者因為這樣的信息得到好處，就是筆者撰文最大的目的。惟本文非癌症治療建議，患者適合接受什麼樣的治療，應與其主治醫師進一步討論。

溫馨提示

如果你喜歡本文，請分享到朋友圈，想要獲得更多信息，請關注我。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！