讓人頭痛的偏頭痛

文 | 袁越

有一種病很讓人頭痛，這就是偏頭痛。約有12%的人每年至少發作一次，女性發病率是男性的3倍。發病時患者一側大腦劇烈疼痛，同時伴有噁心、嘔吐、畏光等癥狀，嚴重影響生活質量。普通止疼葯只對少數癥狀較輕的患者有用，對大部分患者無效，需要另行研發專門對付偏頭痛的特效藥。

偏頭痛發作時患者會感覺太陽穴不停地跳，好似血管要爆炸，所以早期的治療藥物都是以收縮血管為目的的，比如麥角胺（Ergotamines），但這種葯服用過量會讓人神經錯亂，所以醫學界很快就改用曲普坦（Triptans）代替麥角胺了。

曲普坦是上世紀90年代研製出來的，至今仍然是治療偏頭痛的首選。它的功能同樣是收縮血管，但它的好處是只對腦部血管有效，對其他血管無效，所以副作用較少。此葯的缺點是患者很容易產生耐藥性，所需劑量會越來越大，發作的頻率越來越高，痛感也會越來越強烈，最終走上一條惡性循環的不歸路。

圖：視覺中國

偏頭痛之所以如此難以對付，原因是人腦太難研究了。功能性核磁共振（fMRI）雖然可以在不開顱的情況下研究大腦內部的活動，但這套設備相當複雜，必須在發病時立刻將病人送入核磁共振儀。幸虧一位研究者找到了一個特殊的病人，只要劇烈運動便會立即觸發偏頭痛。於是研究者每次都先讓這位病人打80分鐘籃球，然後立即掃描他的大腦，終於證實偏頭痛和血管擴張無關，而是和一種名為「擴展性皮層抑制」（CSD）的腦電波活性障礙有關。

這個結論和遺傳學研究的結果相吻合。人們很早就知道超過半數的偏頭痛患者有家族史，說明這種病是遺傳的。研究人員已經找到了40多個和偏頭痛有關的基因，絕大多數都和神經元的電生理調節有關。

雖然一切證據都指向CSD，但基於這一理論的新葯研發卻遲遲不見成效，白白浪費了很多錢。這樣的事情在新葯研發領域並不罕見，因為人體是一台環環相扣的複雜機器，並不是每個環節都適合拿來作為藥物的靶點。

就在各家製藥廠心灰意冷的時候，基礎研究領域傳來了一個振奮人心的消息。早在上世紀80年代，美國加州大學聖地亞哥分校的科學家在研究甲狀腺的時候發現了一種包含37個氨基酸的簡單多肽，負責調節血液中的鈣離子水平，因此被命名為「降鈣素基因相關肽」（CGRP）。科學家們還發現，編碼這段多肽的基因還會在腦組織中編碼另一種稍微有點不同的新多肽，也就是說，這是一種具備多重功能的人類基因。這個新發現登上了1982年出版的《自然》（Nature）雜誌，但在此後很長一段時間裡，這件事被人們遺忘了。

圖：攝圖網

直到21世紀初期，有人意外地發現這個CGRP居然和大腦的血液循環有關，而且似乎總是能在偏頭痛發生的部位找到。進一步研究表明，這段多肽不但能擴張血管，而且它本身還是一種神經遞質，負責傳遞和疼痛有關的神經信號，一切線索似乎都連起來了。於是，包括勃林格殷格翰和默沙東在內的數家大製藥公司紛紛行動起來，試圖找到一種小分子化合物，能夠阻斷CGRP的活性，從而達到治療的目的，可惜這些嘗試又都失敗了。

最終，有人決定用抗體來對付CGRP，沒想到效果意外的好。其實這個思路違反了製藥界的常識，因為人體有個血腦屏障，一般抗體是通不過去的。但是臨床試驗表明，CGRP抗體雖然只在身體的其他部位起作用，但它同樣可以間接地影響到大腦。

2018年5月，美國FDA批准了由安進和諾華兩家公司共同開發的Aimovig，使之成為人類歷史上第一個被批准的偏頭痛預防性藥物。其實臨床試驗表明服用此葯的患者每月的發病天數只比對照組少1～2天，但因為這是第一個針對CGRP靶點的新葯，其意義還是十分重大的。

這個故事很好地說明，新葯研發是一個多麼複雜的過程，很多時候都是在碰運氣。為了取得成功，各家製藥廠都投入了大量的時間和金錢，這就是為什麼新葯的價格總是很高的原因。

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