乳腺癌內分泌治療耐葯，後續治療應如何選擇？

基因解碼

案例解析 10

ESR1 p.D538G

臨床信息

2018/7/18

性別：女

年齡：54

臨床診斷：乳腺癌

家族史：其母乳腺癌，其姐乳腺癌

治療史：09 年初診後手術

檢測項目

HapOnco腫瘤臨床用藥 451 基因檢測

檢測結果

結果解析

變異詳解

ESR1 p.D538G突變：

指受檢者的ESR1蛋白第538個氨基酸從D（天冬氨酸）突發成了G（甘氨酸）。

該位點位於ESR1第8號外顯子。

體細胞變異，血液中變異頻率為 0.93%。

臨床研究

一項Ⅲ期隨機雙盲對照臨床試驗（BOLERO-2），入組了來自24個國家、189個中心曾接受非甾體芳香酶抑製劑（aromatase inhibitor，AI）治療的絕經後轉移性乳腺癌患者。

隨機給予入組患者依西美坦+安慰劑或依西美坦+依維莫司治療，評估ESR1突發對總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的影響。

可進行基線血液DNA分析的541例患者中156（28.8%）例存在ESR1突變，其中21.1%為D538G點突變。ESR1野生型患者對比D538G突變型，中位OS分別為32.1m VS 25.99m。

▲沒有ESR1突變的患者（野生型）和攜帶D538G突變患者的無進展生存期（PFS）

一線AI治療失敗的患者與轉移後首次使用AI的患者相比，ESR1突變率高約3倍（33%vs 11%）。

該研究表明，ESR1突變在接受過AI治療的ER+轉移性乳腺癌中較為普遍，D538G位點突變與腫瘤侵襲性強有關。

在一項轉移性乳腺癌的臨床研究中發現，從血漿ctDNA中檢測出ESR1突發的患者在接下來的芳香化酶抑製劑治療中所獲得的PFS更短。

AI耐葯後相關藥物及研究：

對ESR1 LBD突變患者，AI耐葯後換用他莫昔芬或氟維司群仍可能獲益。NCCTGT 研究證實，AI治療耐葯的ER陽性絕經後乳腺癌患者對氟維司群治療反應良好。SoFEA研究亦顯示，含氟維司群的治療方案對ESR1基因突變者的療效優於依西美坦。但常規劑量氟維司群可能對ESR1基因突變者療效欠佳。

常規他莫昔芬或氟維司群治療耐葯後，可考慮增大藥物劑量。CONFIRM研究表明，氟維司群500mg劑量組患者在不增加不良反應的情況下較250mg推薦劑量組的無進展生存率提高了20%。

應用更強效的SERM（選擇性雌激素受體調節劑）或SERD（選擇性雌激素受體下調劑-氟維司群）。近年開發的新一代 SERD有GDC-810、RAD1901、AZD9496 等，此類新葯均為口服，劑型方面優於肌肉注射給葯的氟維司群。並且，臨床前研究證實，AZD9496對ESR1基因突變型腫瘤的抑制效果與氟維司群基本相當。

阻斷ER發揮作用的下游途徑。如選擇性 CDK4/6抑製劑，通過阻斷細胞周期的方式抑制腫瘤增殖。PALOMA3研究結果證實，在氟維司群基礎上加用帕泊昔布對ESR1 基因突變的療效優於單用氟維司群。

Ladd等嘗試將小分子抑製劑JQ1或組蛋白去乙醯化酶抑製劑伏立諾他（vorinostat）與氟維司群聯用，可使腫瘤分別縮小41%和22%，但單葯治療效果不佳；帕泊昔布和依維莫司也只有在與氟維司群聯用的情況下才可達到長期抑制腫瘤生長的效果。

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