《自然》：重大突破！糖尿病患者為什麼易得癌？二甲雙胍為什麼能幫糖尿病患者防癌？復旦科學家揭秘背後分子機制｜科學大發現

早在上個世紀初，就有醫生注意到糖尿病患者似乎更容易患癌症。不過它們之間微弱的相關性，在1959年被哈佛醫學院的Elliott P. Joslin用一篇發表在NEJM上的論文終結了，「沒有足夠的證據表明糖尿病與癌症之間有正相關性」[1]。

好在沒過多久，基於人群大樣本的研究給「糖尿病與癌症之間有正相關性」提供了充足的證據[2-4]。

這些流行病學研究顯示：2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌和子宮內膜腫瘤的發病率為一般人的2倍，結直腸癌、腎臟腫瘤、膀胱癌和乳腺癌的發病風險為一般人的1.2～1.5倍[5]。

據世界衛生組織統計，2014年全球糖尿病患者人數高達4.22億[6]。因此找到糖尿病與癌症相關性背後的原因迫在眉睫。

雖然大部分人都能想到高血糖可能是幕後黑手，但是高血糖究竟如何誘發癌症，目前還不清楚。

今天，復旦大學生物醫學研究院石雨江教授課題組在頂級期刊《自然》發表重要研究成果，他們發現，高血糖搞亂了癌症相關基因的「開關」狀態，導致細胞生長失控；此外，他們還解釋了「神葯」二甲雙胍能抑制腫瘤生長的原因[7]。

康奈爾大學在讀博士、哈佛大學研究員吳鏑和復旦大學-哈佛大學聯合培養博士胡笛承擔了大部分工作，與復旦大學博士、哈佛大學醫學院博士後陳浩，以及復旦大學附屬中山醫院肝臟外科主任醫師、哈佛大學高級訪問學者施國明為共同第一作者[8]。

石雨江教授

正如前文所言，雖然大家都猜測糖尿病患者易患癌的可能原因是高血糖，但究竟如何去證實是個大問題，畢竟沒什麼好的線索可循。

那該咋辦？

咋辦？！從自己最擅長的領域著手唄。

石教授是表觀遺傳學領域的高手。那就先分析分析正常人和糖尿病患者外周血單核細胞（PBMC）基因組在表觀遺傳學上有啥差異。

先得稍微介紹下背景。在表觀遺傳學領域，有個非常重要的蛋白，它叫TET2，這個蛋白是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，負責把DNA上的5-甲基胞嘧啶（5-mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）。

這個過程有多重要呢。大量的研究已經證實，DNA里的5-hmC減少是癌症的標誌之一[9，10]。

由此可見，這個TET2突變不得，5-hmC減少也是非常糟糕。

再來說石教授團隊的發現。

其實一開始的時候啊，他們認為糖尿病患者DNA裡面的5-hmC應該是變多的，因為血糖的一種代謝產物恰恰是TET2把5-mC轉化成5-hmC所必需的。

沒成想，分析結果與他們的預期完全相反。

與健康人相比，糖尿病患者DNA裡面的5-hmC顯著下降。而且，高血糖與5-hmC下降之間的相關性也強的讓研究人員咋舌。

雖然一開始猜錯了。但是這個完全相反的結果，卻讓他們窺探到了糖尿病患者更容易患癌症的原因。

前面我們已經說過，5-hmC下降是癌症的標誌之一，而糖尿病患者DNA裡面的5-hmC恰恰就下降了，而且是很顯著的下降了。

要知道，葡萄糖自身肯定是沒有辦法把DNA里的5-hmC的水平拉下去的，他們唯一能想到的是：高血糖肯定是通過什麼方式把TET2辦了。

於是他們又分析了在高血糖水平下TET2的mRNA水平和蛋白水平。結果又讓人很意外，TET2在蛋白水平大幅下降了，但是在mRNA水平上竟然是正常的。這就說明，高血糖沒有影響到TET2基因的轉錄，是影響了TET2蛋白的半衰期啊。即，在高血糖水平下，TET2蛋白應該是變得不穩定，降解速度加快了。

到這裡就有意思了。因為早在2012年，哈佛大學張毅教授實驗室就發現，TET蛋白的穩定性受胞內半胱氨酸蛋白酶calpains的調控[11]，而蛋白質磷酸化後能夠保護其不受calpains的切割。

這就意味著，高血糖可能通過某種方式，把TET2蛋白的磷酸化水平降低了，導致TET2蛋白就被calpains降解了。

因此他們得找一個既能感受葡萄糖水平，又有磷酸化能力的激酶。他們很快發現，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）就是。AMPK是細胞內重要能量的感受器，能夠感知體內葡萄糖的水平，並且敏感度非常高[12]。

AMPK究竟能不能把TET2蛋白磷酸化呢。研究人員趕緊分析了TET2蛋白，很快就找到了S99號位確實能被AMPK磷酸化。

緊接著，他們分析了高糖和低糖條件下培養細胞的AMPK活性，以及TET2蛋白的含量。發現在正常濃度葡萄糖的水平下，AMPK活性較高，TET2蛋白的水平也正常。

而一旦切換到高濃度葡萄糖的水平下，AMPK活性就下降，TET2蛋白的水平也降低。此時在培養液中加入能激活AMPK的二甲雙胍，可以發現AMPK活性上升，TET2蛋白S99號位磷酸化增加，TET2蛋白增加，5-hmC水平也大幅上升。後續其他方法的補充驗證，也得到了同樣的結論。

從正常葡萄糖濃度（藍色）切換到高濃度（紅色），5-hmC水平瞬間降低

那麼，高血糖引起的5-hmC水平降低，真的也與癌症有關嗎？

就差這最關鍵的一步，整個鏈條就打通了。

實際上，研究人員在前面分析高濃度葡萄糖對5-hmC水平影響的時候，也同時分析了在正常濃度和高濃度葡萄糖條件下，細胞基因表達水平的差異。他們發現有30217個區域的5-hmC水平區域在兩種葡萄糖濃度下表現出差異，80%在正常葡萄糖濃度下是增加的。其中，65.4％的5-hmC水平差異出現在基因區域。而且這裡面的很多基因是與癌症或者癌症的相關路徑強烈相關的。

正常葡萄糖濃度與高葡萄糖濃度條件下部分基因的表達差異

接下來研究人員又選取了585個在正常葡萄糖與高濃度葡萄糖下差異表達，且與多種癌症相關的細胞周期基因。在這些基因中，他們發現在高濃度葡萄糖條件下，抑癌基因表達量下降，促癌基因表達量上升。

最後，研究人員通過腫瘤模型和AMPK激活劑二甲雙胍證明了上述發現。同時也證明通過調節AMPK-TET2-5hmC通路抑制腫瘤生長，應該是二甲雙胍在糖尿病患者中防癌、抗癌的方式之一。

至此，高血糖與癌症之間的關係，終於通了。

糖尿病高血糖和癌症內在關聯的表觀遺傳通路[8]（圖：復旦大學官網）

總的來說，這個研究真的很精彩。進一步明確了糖尿病與癌症之間的關係，對於糖尿病患者癌症的預防有重要的意義。

畢竟，在2017年6月，中國科學家在JAMA上發表的論文顯示，2013年中國成人的糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期在成人中比率是35.7%[13]。近一半的中國成年人存在血糖偏高的問題。

不過，話又說話來，本研究並不能成為糖尿病患者服用二甲雙胍預防癌症的證據。這個還需要臨床研究去證實，不過目前已經有很多相關的臨床研究正在開展中，我們不會等待太久。

但有一點我們可以做到，那就是：少攝入糖分，保持體內血糖始終維持在較低水平，就可以減少對AMPK蛋白激酶的抑制頻率，提高TET2蛋白的穩定性，升高5hmC水平，對防治部分腫瘤依然有著積極作用[8]。

編輯神叨叨

2005年科學家就發現：與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌症發病率下降23%[14]。石教授團隊的研究，可以說很好的解釋了這個現象，但是這只是在糖尿病的條件下。

對於那些沒有糖尿病的人而言，二甲雙胍有沒有防癌、抗癌功效呢？敬請期待我們的下一篇文章。「神葯」二甲雙胍沒有讓我們失望。

參考資料：

[1]. Joslin E P, Lombard H L, Burrows R E, et al. Diabetes and cancer.[J]. The New England Journal of Medicine, 1959, 260(10): 486-488.

[2]. Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959.

[3]. Liu X, Hemminki K, Forsti A, et al. Cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus and their relatives.[J]. International Journal of Cancer, 2015, 137(4): 903-910.

[4]. Brower V. Illuminating the Diabetes–Cancer Link[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2012, 104(14): 1048-1050.

[5]. Giovannucci E, Harlan D M, Archer M C, et al. Diabetes and Cancer: A Consensus Report[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2010, 60(4): 207-221.

[6]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/zh/

[7]. Di Wu，Di Hu，Hao Chen，Guoming Shi，et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer[J]. Nature, 2018.

[8]. http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html

[9]. Lian C G, Xu Y, Ceol C J, et al. Loss of 5-Hydroxymethylcytosine Is an Epigenetic Hallmark of Melanoma[J]. Cell, 2012, 150(6): 1135-1146.

[10]. Ko M, Huang Y, Jankowska A M, et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2[J]. Nature, 2010, 468(7325): 839-843.

[11]. Wang Y, Zhang Y. Regulation of TET Protein Stability by Calpains[J]. Cell Reports, 2014, 6(2): 278-284.

[12]. Lin S, Hardie D G. AMPK: Sensing Glucose as well as Cellular Energy Status[J]. Cell Metabolism, 2017, 27(2): 299-313.

[13]. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J]. JAMA, 2017, 317(24): 2515-2523.

[14]. Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.

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本文作者 | BioTalker

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