Nature：鑒定出導致血癌前疾病的遺傳性變異和獲得性突變
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克隆性造血（clonal hematopoiesis）是一種與年齡相關的白細胞病症。它與較高的某些血癌和心血管疾病風險相關聯。在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和哈佛陳曾熙公共衛生學院等研究機構的研究人員鑒定出首批已知的遺傳性基因變異中的一些基因變異能夠顯著增加一個人患上克隆性造血的幾率。相關研究結果於2018年7月11日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Insights into clonal haematopoiesis from 8,342 mosaic chromosomal alterations」。論文通信作者為哈佛醫學院的Po-Ru Loh、Giulio Genovese、Steven A. McCarroll和哈佛陳曾熙公共衛生學院的Alkes L. Price。
圖片來自CC0 Public Domain。
這些研究結果應該有助於闡明幾個關於克隆性造血的問題：它是如何產生的，為什麼它發生在10％以上的年齡在65歲以上的人體中以及我們遺傳的基因組如何影響我們在以後的生活中獲得的突變。
在過去10年的一系列研究中，人們已發現這種病症的特徵是遺傳異常的白細胞堆積，這些白細胞可能變成癌細胞或導致動脈粥樣硬化斑塊中的炎症，這是心臟病發作和中風的一種強效的風險因素。
McCarrol說，「克隆性造血越來越被認為是未來疾病風險的一種重要的生物標誌物，但是我們並不知道它是由什麼導致的。」他說，「這些發現揭示出遺傳事件---一些遺傳事件是遺傳性的，其他的遺傳事件是獲得性的---發生的特定順序導致這些異常的血細胞產生。」
這項研究還得出了令人吃驚的結論：遺傳性基因變異和獲得性突變之間要比之前所理解的存在著更多的關聯性。人們一般認為獲得性突變會隨著時間的推移隨機地發生，而且是自發性出現的或者是在接觸紫外線等有害物質後出現的。但是，這些研究人員發現了一些例子，在這些例子中，遺傳性基因變異導致在生命後期出現特定的獲得性突變，或者讓攜帶著獲得性突變的細胞比其他細胞具有生長優勢。
McCarroll 說，「從概念上講，這項研究中最有趣的事情之一就是模糊了遺傳性基因變異和獲得性突變之間的區別。遺傳的等位基因經證實對之前被認為是一個更加隨機的過程產生了強大的影響。」
不成比例
在正常情形下，在人體的1萬至2萬個造血幹細胞中，每個造血幹細胞都會為身體的全部細胞提供大致相同數量的成熟血細胞。結果就是產生數千億個血細胞。
當單個造血幹細胞獲得導致它產生更多的血細胞（包括白細胞）的突變時，克隆性造血就會發生。幾年後，這些發生突變的血細胞因增殖得更快或者存活更長的時間而在與正常的血細胞的競爭中勝出。單個發生突變的造血幹細胞產生的後代細胞可能占人體內白細胞總數的2％，或20％，或90％以上，而不是正常時的0.0001％。這些遺傳上佔優勢的血細胞被稱為亞細胞克隆（subclone）。
來自McCarroll實驗室和其他人的之前研究已表明僅一些亞細胞克隆會造成麻煩。比如，僅大約10％的克隆性造血患者在之後會患上血癌。即便如此，這種風險也要比美國總人口高出10倍。
在這項新的研究中，McCarroll團隊著手了解基因組中的哪些部分在亞細胞克隆中發生突變，哪些突變是最有害的，以及這些亞細胞克隆是如何產生和擴大其數量的。
為此，Loh和Genovese開發了一種數學方法，從而允許他們在早期---當亞細胞克隆占人血細胞的比例低至1％時----識別出這些亞細胞克隆。之前的檢測亞細胞克隆的方法是不精確的，除非它們占人體白細胞的比例已增加到至少15％～20％。
憑藉他們的新技術，Loh和Genovese分析了15.1萬名向英國生物銀行（UK Biobank）捐贈 了樣品的人的血液中的DNA。
畢竟不是那麼隨機的
這種敏感度的提高使得這些研究人員能夠在8000多名參與者中找到這樣的亞細胞克隆，其中很多參與者已獲得類似的突變。令這些研究人員吃驚的是，攜帶著類似的獲得性突變的參與者通常在這些獲得性突變的附近發生罕見的遺傳性基因變異。進一步的研究證實這絕非巧合；這些遺傳性基因變異對人們是否在以後的生活中獲得其他的突變產生強大的影響。
Loh說，「當Giulio提出探究遺傳性基因變異的影響時，我從沒想過會發現任何引人關注的東西。當我第一次看到這些研究結果時，存在的關聯性是如此強烈以至於我想知道是否是代碼中存在錯誤。」
這些研究人員隨後能夠找出遺傳性基因變異讓人們易於產生亞細胞克隆的特定方式。遺傳性基因變異和獲得性突變通常出現在基因組的相同部分上。一些遺傳性基因變異讓染色體上的某些位點更容易在未來發生突變。其他的遺傳性基因變異為未來的突變創造了簡便的方法，以便增加細胞增殖速率。在某些情況下，一種遺傳性基因變異讓一個通常抵抗癌症的基因的一個拷貝失活。後來，獲得性突變讓另一個拷貝失活。
McCarroll說，「這些都是癌症遺傳學家所說的兩次打擊模型（two-hit model）的例子，在這種模型中，遺傳性等位基因是第一次打擊，隨後的獲得性突變是第二次打擊。這仍然不會導致癌症，但是很多擁有這樣的突變組合的白細胞幾乎肯定會讓人處於更加不利的地步。」
另一種遺傳性基因變異讓一個促進細胞生長的基因的一個拷貝失活。這起初讓這些研究人員感到困惑，這是因為這種遺傳性基因變異似乎阻止侵襲性細胞生長或癌症產生。但是許多遺傳了這種基因變異的人後來會獲得了一個突變，這個獲得性突變會利用來自另一個親本的全功能性基因拷貝替換這個失活的基因拷貝。具有這個獲得性突變的細胞在與其他細胞的競爭中勝出。
這些研究人員發現的這些遺傳性基因變異是罕見的，而且遺傳一種基因變異並不能保證一個人會患上克隆性造血。然而，某些遺傳性基因變異確實更有可能獲得具有特定突變的亞細胞克隆---相比正常的低於1％的風險，這些遺傳性基因變異導致的風險高達50％。
這些研究人員甚至發現了這樣的例子：遺傳相同基因變異的多個家庭成員接著會產生具有相同突變的亞細胞克隆。他們認為他們的發現很可能並非偶然。
McCarroll說，「我認為可以安全地預測這些是一個我們將會一次又一次觀察的現象的早期例子。」
亞細胞克隆統計數據
一些獲得性突變在女性中更常見，而其他的獲得性突變在男性中更常見。儘管一般來說，亞細胞克隆在老年人中更為常見，但是兩個獲得性突變在所有年齡段都會出現，這提示著它們是在發育期間產生的，而並非來自年齡相關的過程。這些發現促進進一步開展研究來理解每個獲得性突變的性質和後果。
McCarroll說，「儘管可以說，平均而言，亞細胞克隆可能會使得患上血癌的風險增加十倍，但是這並不意味著每個特定的亞細胞克隆都會如此。一個關鍵的方向是從總體上談論亞細胞克隆到根據每個亞細胞獲得的特定突變和在血液中的數量，了解每個亞細胞克隆的歷史和風險狀況。」
McCarroll說，隨著相關信息不斷積累，人們將能夠更好地評估每個亞細胞克隆的風險，並嘗試開發環境或醫學干預措施來減緩亞細胞克隆的生長和避免疾病產生。
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