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這電影里沒有誰是神,但電影外有一群值得感謝的人 科技袁人

首先,沒看過電影的同學們注意了,本期節目含微量微量的劇透。

《我不是葯神》無疑是中國近年來難得的一部好電影,尤其是圍繞著「葯」這個主題,展現了各個行業、階層許許多多不同的角色,而每個角色都十分鮮活和深入人心。但是,這部以「葯」為主題的電影更側重於探討人性層面的問題,所以有一群人其實沒有在電影中露面,而他們,或許才是真正意義上的「葯神」。

沒錯,這就是我們今天要說的,關於影片中藥物原型「格列衛」的故事。正是有這樣一群投身於科研工作的人,如同格列衛的研製者Druker、Lydon和Sawyers,也如同我們科技袁人之前專輯裡介紹過的屠呦呦等科學家,他們所付出的智慧和努力,才是我們向CML、向瘧疾、向更多恐怖疾病發起反抗的真正後盾。這也是科技袁人中袁老師一直強調的一點,那就是在人性、在社會又或者在政治層面,我們當然可以去做許多反思、許多討論,但是最終帶領人類向前奮進,如同「神」一般將不可能化為可能的,唯有科學。

視頻鏈接

嗶哩嗶哩:

https://www.bilibili.com/video/av27230763

騰訊視頻:

https://v.qq.com/x/page/f0728zdnjpe.html

秒拍:

http://txycdn.miaopai.com/stream/AODO8BuDKVaaTRMXrnPnYJjis8Ygw7dngd5pzw___0_1531993730.mp4?ssig=7868bc7593fffed625e7c5620de96b43&time_stamp=1532055671263

部分評論

神隱非夢:

這期的中心思想:深入探究建立在堅實的資料之上,否則就人云亦云了。

這不經讓我想起了易大師的品三國,各種博人眼球,胡亂揣測先賢的思想。如果他能有袁老師這般嚴謹的學者態度就好了

Mtlp丶傳頌:

葯神推動了改革的進程,總理也做了相應的批示,醫療改革各個國家都在做推進,只要我們多關注,多支持,每個人都是葯神!

兔兔去玩兒:

你要想晶元賣到沙子價,你得會用沙子造晶元。 你想要葯賣到原料價,你得能研發出原研葯。 定價權不在自己手裡,就買昂貴的歐美貨唄,加油。

請參考:醫藥的邏輯 | 袁嵐峰

最近《我不是葯神》熱映,我也去看了這部電影。這確實是一部傑作,無論在藝術性上還是思想性上。在藝術性上,每一個鏡頭都不是白費的,都必然在其他地方有呼應,共同構成一個內涵豐富的故事。用現在的流行語說,影片的完成度很高。在思想性上,這部電影提出了一個非常嚴肅、非常普適、跟大家的生活息息相關的問題,即醫藥體系的問題,這個問題在任何時代、任何國家都是一個引人關注的重要問題。影片中的許多場景不但在觀影時催人淚下,而且在事後也發人深思。下面,我們就來分享一些由此引出的思考。

也許應該說,本文中很多內容還不算是思考,而是一些基本資料。但深入的思考,必須是建立在堅實的資料基礎之上的,否則就難免淪為空談或者人云亦云。能夠提供這樣一些基本資料,就已經是一種社會價值了。

好,我們開始討論。一個最基本的問題是:這部影片是純屬虛構,還是基於真人真事的?

回答是:基於真人真事,這個真人叫做陸勇,真事叫做陸勇案。影片中的主角程勇,影射的就是陸勇。影片中的「神葯」,瑞士諾瓦公司的格列寧,影射的是瑞士諾華公司的格列衛,這是一種真實的藥物。這種葯治療的疾病,就是影片中提到的慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia),英文簡稱CML,連影射都省了,直接就是這個名字。

陸勇案是個什麼案子呢?

陸勇原本是一位企業家,2002年被診斷出患上了CML。如果買諾華公司的格列衛,一年需要花費近30萬元。2004年,陸勇獲悉印度生產仿製的格列衛,一個月只需4000元左右。他通過藥瓶上的信息,聯繫上了印度方面,從此開始直接購買仿製葯。

陸勇

陸勇吃了一段時間印度仿製葯後,感覺效果很好,就將自己的服用情況發在了病友群里,引起了很大的反響。病友紛紛聯繫陸勇,希望他能幫忙。病友們主要的困難在於支付,於是陸勇買了三張不是本人身份的信用卡,幫病友們解決支付問題。由於此事,2013年11月,陸勇被湖南省沅江市公安局刑事拘留。隨後,沅江市檢察院以「妨害信用卡管理」和「銷售假藥罪」兩項罪名對陸勇提起公訴。近千名白血病患者聯名寫信,請求司法機關對陸勇免予刑事處罰。

你猜,最終的結果是怎樣的呢?

一種常規的想法是:雖然當事人有值得同情和理解的地方,但法律就是法律,在法律修訂之前,違法了就得處罰,考慮到情非得已,判得輕點就是了。這是包括不少法律工作者在內的很多人的標準思路。電影里也是這麼演的,判了程勇5年,實際關了3年後提前釋放。看起來,現實世界運行的規則就應該是這樣。

但是,真實結果不是這樣!2015年2月,沅江市檢察院決定對陸勇不予起訴!不起訴決定書,現在已經公開了(例如見http://news.changsha.cn/html/421/20180706/2306792.html),大家可以去看。沅江市檢察院還寫了一個《對陸勇決定不起訴的釋法說理書》,我們在這裡摘錄一下其中的要點:

「一、陸勇的行為不構成銷售假藥罪……

二、陸勇通過淘寶網從郭梓彪處購買3張以他人身份信息開設的信用卡、並使用其中戶名為夏維雨的借記卡的行為,違反了金融管理法規,但因情節顯著輕微危害不大,不認為是犯罪……

三、如果認定陸勇的行為構成犯罪,將背離刑事司法應用的價值觀

1、與司法為民的價值觀相悖……

2、與司法的人文關懷相悖……

3、與轉變刑事司法理念的要求相悖……」

沅江市人民檢察院《對陸勇決定不起訴的釋法說理書》

因此,結論是,對陸勇不起訴!

在這裡,我要對湖南省和沅江市的人民檢察院點一個大大的贊,沒有愧對「人民檢察院」的「人民」二字!你們沒有像《水滸傳》里那樣不管好壞先打一百殺威棒,沒有重蹈南京彭宇案法官的覆轍,沒有破壞人民對於國家法治的信心,而是鼓舞了人民對於國家法治的信心。感謝你們的勇氣、正直和專業水平,為這個世界增添了希望!

清華大學法學院教授勞東燕寫了一篇論文,叫做《法內容情的六種出罪路徑和四點啟示》,詳細分析了陸勇案的啟示(可見於https://www.sohu.com/a/239334127_650721)。下面一段提出了此文的核心問題:

「問題在於,此類案件中,法理與倫理之間的平衡,是否只能通過量刑上的輕緩化來實現?沅江市人民檢察院的不起訴決定書,對此做出了的是否定的回答。實際上,只在量刑階段考慮社會倫理因素,也無法滿足人們在法理與倫理之間尋求最大公約數的期待。無論如何,法治應當是良法之治,在任何情況下,以法律的名義行壓制社會倫理之實,將國民逼到要麼違法犯罪要麼傾家蕩產或者失去生命的困境,都不可能獲得起碼的正當性。這意味著,有必要認真思考以下問題:如果社會倫理因素在定罪階段便需要考慮,那麼,對於陸勇案或其他類似案件而言,在現行立法語境下,究竟存在哪些可能的去罪化路徑?」

這是一篇相當理論性的文章,不過如果你想對陸勇案做出更加深入的思考,那麼這篇文章就會是很有幫助的,在這裡向大家推薦。

好,說完了這些法理性的問題,下面我們來討論科技性質的乾貨。在科技方面,最基本的問題就是:格列衛是一種什麼葯?

回答是:格列衛(Gleevec)是諾華公司起的商品名,而其中的有效成分是一種有機化合物,叫做伊馬替尼(Imatinib)。如果用標準的有機化合物系統命名法,那麼伊馬替尼叫做(深吸一口氣):

4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲醯胺

呼,現在你明白為什麼大家一般都只用伊馬替尼這個簡稱了吧?

系統命名法也是有好處的,雖然一般人看著這一長串會目瞪口呆,不知所云,但受過有機化學系統訓練的人就能根據這個長到爆的名字,畫出伊馬替尼的結構來,而且是唯一地確定。用化學的術語說,這叫做「結構式」。伊馬替尼的結構式如下:

伊馬替尼

你也許會問,袁老師為什麼要講這麼多化學啊?回答是:別忘了,我所在的一級學科就是化學哦。經常有人問,為什麼不多講講化學的科普?好,這就是化學的內容。化學家的經典宣傳詞是:化學,是一門中心科學。大家是不是很開心呀?開心就請鼓掌!

好,知道了伊馬替尼的結構之後,下一個問題就是:為什麼它能治療慢性粒細胞白血病,CML?

呃,在化學這個一級學科里,我的二級學科專業是物理化學,而不是生物化學。所以對於這個問題,就不能很詳細地解釋了。大多數讀者也看不明白很多細節,但對於真有興趣的讀者,就歡迎去深入閱讀文獻,因為伊馬替尼的研發歷史確實是一個非常有趣的故事。

基本的脈絡是這樣:CML是一種有明確病因的疾病,它的病因是一種遺傳變異。具體地說,是人體中9號染色體的一部分,被轉移到了22號染色體上。這種現象是1959年由兩位在美國費城工作的科學家發現的,因此被稱為「費城染色體」(Philadelphia chromosome)。由此導致兩條染色體的基因發生融合,產生一種新的基因,這種基因又導致產生一種新的蛋白質。而這種蛋白質是一種永遠處於開啟狀態的激酶,帶有這種蛋白質的細胞會不斷地分裂增殖,不能停止,也就是說,成為了癌細胞。

費城染色體

明白了這個病因之後,科學家們就開始尋找能夠消滅這種突變蛋白的化合物。經過多次的篩選之後,找到了伊馬替尼。

我們需要強調一下,大多數的藥物研發過程是「打哪指哪」,例如屠呦呦是先發現青蒿素能抗瘧疾,然後經過多年的機理研究後才知道青蒿素為什麼能抗瘧疾,而伊馬替尼的研發過程是「指哪打哪」,因為科學家們是先知道了CML的分子機理,再去尋找對症的分子藥物。這是一個了不起的方法論層面的成就,稱為「理性藥物設計」(rationaldrug design)!伊馬替尼是第一種理性設計出來的藥物,在醫學史上具有里程碑式意義。

2009年,對伊馬替尼研發做出關鍵貢獻的三位科學家Brian J. Druker、Nicholas B. Lydon和Charles L. Sawyers獲得了拉斯克臨床醫學獎,獲獎原因是「把一種致命的癌症變成了一種可控制的慢性病」。是的,只要持續服用伊馬替尼,就可以完全控制住慢性粒細胞白血病,生活跟常人無異,這種血液癌症真的變成了像它名字字面上那樣的慢性病。這種驚人的療效,正是電影劇情的基礎。在這個意義上,慢性粒細胞白血病已經被攻克了!

在格列衛上市之前,有一位美國老太太叫做Lopossa,患上了CML,窮盡了各種治療方法,已經失去了希望。因此她的老伴兒把她接回家中,她的孩子們也紛紛從外地趕來,和她道別。Lopossa給自己選了一塊墓地,甚至連自己葬禮上的音樂都選好了。但在試用了格列衛三個月之後,她竟然恢復了。

2000年5月,Lopossa去她母親的墓地掃墓,旁邊是她之前為自己準備的墓地。她對老伴兒說:「我本該已經長眠於此。」老伴兒就問她:「你現在不是還活蹦亂跳的嗎,幹嘛不拍張照片?」於是就產生了下面這張著名的照片。

Lopossa和給自己準備的墓地

因此,2001年5月,格列衛在獲批上市的第一個月,就登上了美國《時代》雜誌的封面。《時代》雜誌說:「抗癌戰爭有了新的彈藥,這些就是子彈。像格列衛這樣的革命性的新葯,通過只瞄準生病的細胞來抗擊癌症。這是我們一直在期待的突破嗎?」

格列衛登上《時代》封面

順便說一句,拉斯克獎是醫學界的最高獎項之一,經常被視為諾貝爾獎的風向標。屠呦呦就是在2011年獲得了拉斯克獎,從那以後對她將獲得諾貝爾獎的猜測就絡繹不絕,後來果然在2015年得到了諾貝爾獎。

2011年,屠呦呦領取拉斯克臨床醫學獎

有一個值得注意的對比是,瘧疾是一種常見病,2013年全球的瘧疾患者大約有1億9千8百萬人,也就是說在全球70億人口中的患病率大約是1/35,而CML是一種罕見病,患病率大約只有十萬分之一到二。在這個意義上,治療CML的重要性遠不如治療瘧疾。但是,為什麼Druker、Lydon和Sawyers還是和屠呦呦獲得了同一級別的拉斯克獎?原因在於,伊馬替尼的意義遠不只是治療CML這一種罕見病,而更多地在於方法論層面的突破,開創了理性藥物設計的新時代。在科學上,方法論的進步往往比具體的成果更加重要,這是一個具有普遍意義的道理。

好,了解了伊馬替尼這種葯的科學原理,下面我們來問:為什麼影片中「神葯」格列寧的價格這麼高,引出了無數的矛盾衝突?

對此我們首先可以說的是,影片反映的是一個事實。現實生活中,格列衛的價格確實非常高,引發了很多爭論。但要解釋清楚為什麼會這樣,你立刻就會發現,這是一個非常複雜的問題,比前面的科學問題難解釋得多。科學問題是完全客觀的,不存在「站在誰的立場上」的問題。而要解讀葯價問題,就難免涉及到價值判斷,陷入「公說公有理,婆說婆有理」的怪圈。

格列衛

當你了解的信息很少時,你會很容易以為應該責怪某一方。但當你了解得越多,你就會越來越感覺每一方都有自己的道理,但每一方也都不能否定其他人的道理。一言以蔽之:難,難,難!這也正是醫藥問題在所有國家都是經典難題的原因,因為對這個問題還沒有一個完美的解決方案,很可能永遠也找不到完美的解決方案。

從更廣泛的哲學意義上說,人們如果遇到不如意的事,一個天然的反應就是歸咎於某些人,這樣有助於心理平衡。許多人把這種心態推向了極端,以至於出現犯罪時,都老是讓受害者找自己的原因,好像受害者不這麼做就不會被侵犯似的,這種找平衡的心態已經是走火入魔啦。

但醫藥問題卻是個例外,在這裡有明確的同情對象,即病患,有明確的讚揚對象,即科學家,但往往沒有明確的批評對象。你覺得應該批評誰?製藥企業?政府?醫生?警察?如果你對他們的了解多一些,你就會發現,家家都有一本難念的經,大家都不容易,都有苦衷。

也許在哲學上,我們應該承認,有些糟糕的結果單純就是因為倒霉,而不是因為有人做了壞事。正如《道德經》所言:「天地不仁,以萬物為芻狗。」但是病人總是需要一個解決方案,因此我們還是需要在現實生活中繼續奮鬥,繼續妥協,在奮鬥和妥協中開闢一條道路。

在影片中,著力強調的是程勇等人買低價葯救人的經過,而把黑鍋都推給了製藥企業諾瓦公司,把諾瓦公司的代表塑造成了一個唯利是圖、冷血無情的形象。在藝術上,我們可以理解製片方這樣做的道理,這確實是最方便的,因為電影總是需要一個反派,觀眾也需要對天價葯的來源有個理解。但在現實中,這就是一種過分簡化的描述了,而且是大大的過分簡化,以至於可能造成一些定性的錯誤。

如果你站在葯企的角度思考一下,你很容易就能明白他們的做法。藥物研發的成本是很高的,動輒以10億美元計。這裡不但包括尋找對症的藥物分子,還包括動物實驗,以及規模越來越大的人體實驗。任何一個環節出了岔子,都可能導致研發失敗,顆粒無收。

例如在1990年代,美國有一位癌症研究專家曾經開玩笑地說:「人類對於癌症的研究史,就是一部小鼠癌症的治癒史。」這話的意思是,很多藥物在動物實驗時的效果都很好,能夠有效治癒動物身上的癌症,但是對人類癌症卻完全無效。

幸好,伊馬替尼不是這樣。伊馬替尼剛好是反著來的,在很多種類的動物身上都表現出了不良的副作用,特別是對於狗來說,嚴重的肝臟反應幾乎殺死了參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候,在猴子身上的試驗卻取得了成功,才得以讓研發延續,最終通過了人體臨床試驗。

因此對於葯企來說,新葯研發是一項風險巨大的活動。一旦有一個新葯上市,就必須讓它收回巨額的研發成本。而且不但是這個新葯本身的研發成本,還包括許多失敗項目的成本,失敗的項目可能比成功的項目多得多。用經濟學的術語說,新葯承擔了巨大的「固定成本」,固定成本就是無論你是否生產、生產多少,都已經投入進去的成本。而在開始生產以後,每多生產一單位藥物所需的成本,也就是所謂「邊際成本」,很可能是相當低的。

固定成本和邊際成本之間的關係,可以用下面這個著名的小故事來說明。有一位工程師,受邀去檢修一台損壞的電機。他在這台電機上爬上爬下,四處敲敲打打,不時地測量些什麼,折騰了三天之後,用粉筆在機器的一個部位畫了一個圈,對工作人員說:「打開電機,把這裡的線圈減少16圈。」人們照著做了,果然排除了故障。工廠問他要多少錢,回答是一萬元。有人要求他開一個詳細清單,他開了個清單:「用粉筆畫一個圈,價值1元;知道在哪兒畫圈,價值9999元。」這裡的1元就相當於邊際成本,9999元就相當於固定成本。

以上是新葯定高價的一般原理。對於格列衛來說,還有一點理由,就是CML是一種罕見病。要從比較小的銷量中收回成本,那單價就只能定得更高了。

雖然有這麼多理由,但許多病人買不起葯,還是一個巨大的人道主義悲劇。醫藥的價值不能僅僅以經濟價值來計算,用經濟學的術語說,這裡存在著所謂「外部性」,就是價格之外的社會價值。

2013年,一百多位癌症研究專家發表了一封聯名信,認為包括格列衛在內的若干種抗癌新葯定價太高,利潤率太高,讓許多人承擔不起葯價,這是不道德的。在簽名的科學家中,就包括伊馬替尼的三位研發者,Brian Druker、Carlo Gambacorti-Passerini和John Goldman。他們指出,在格列衛剛上市的那年,2001年,格列衛的標價是3萬美元一年,在這個價格下,諾華公司在兩年內就足以收回成本了。但是在2012年,諾華公司卻不是降價,而是把價格提高到了9萬2千美元一年,年銷售額達到了47億美元。這就太過分了。

可是這還沒完呢。這封聯名信是在2013年寫的,到了2016年,格列衛的價格又漲到了12萬美元一年!

有一點值得注意的是,Brian Druker,就是前面說的因為研發格列衛得了拉斯克獎、又在抗議信上簽名的這位科學家,本人並不是諾華公司的員工,而是俄勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)的醫學教授。他領導了格列衛的臨床研究,但從來沒有獲得過專利,也因此從來沒有從格列衛的銷售中賺到過錢。這也反映了當今世界醫藥制度的另一個問題,就是利益分配的問題。從科學原理的提出,到成藥上市,這是一個漫長的過程,可能歷時上百年,中間有很多科學家做出了貢獻,最後拿到錢的卻只是少數一些商業機構里的人,這是一個深刻的矛盾。

Brian J. Druker教授

因此,如果你問我,如何看待諾華公司?回答是:一言難盡。在藥物有無的層面上,我們應該感謝製藥企業開發出了新葯,為患者帶來了希望,否則你即使想抱怨都找不到抱怨的對象。同時也要指出,開發新葯不完全是葯企的功勞,學術界的貢獻也不可或缺。在藥物定價的層面上,我們理解藥企的考慮,同時也理解藥企的批評者的考慮。這是一個艱深的兩難困境,既是哲學性的,也是現實性的。

在醫藥問題中,還會反映出當今世界的更多深層次矛盾。例如,2018年4月10日,著名的投資銀行高盛發布了一份針對生物技術領域的調查報告(http://3g.163.com/news/article_zhwnl/DFN5RF1405119C3G.html)。裡面提出了一個出人意料的問題,就是:「治癒患者是一種可持續的商業模式嗎?」這個問題的原因在於,如果快速甚至一次性治癒患者,醫藥公司將難以保證自己的利潤,因為市場總體趨勢將會是萎縮的。按照這樣的思路,我們可以推出,像格列衛這樣長期持續使用的藥物是最有利於盈利的。但是,這對社會是最優解嗎?顯然,這樣的思路令人不安,追逐利潤的資本主義跟人類健康之間存在矛盾,這裡有許多值得深思的問題。

下面,讀者很自然就會問一個問題:為什麼影片中,印度的仿製葯就便宜得多呢?

對於這個問題,我們又需要首先肯定一下:是的,在這方面影片反映的是一個事實,印度確實有一個巨大的仿製葯產業,而仿製葯的價格也確實比專利葯低得多。要解釋清楚為什麼會這樣,就需要首先搞明白,仿製葯(generic drug)是什麼?

從科學原理上說,一種葯的療效來自於它的化學成分。一旦化學成分公開了,那麼許多企業都可以迅速製造出效果相近的藥品。這樣就會造成一個尷尬的局面:巨大的研發成本被一家企業扛了,而大量的仿製企業只需要負擔小小的邊際成本。回想一下那個1元畫圈和9999元知道在哪裡畫圈的故事!如果對研發新葯的企業不加以一定的保護,那麼研發企業肯定會虧得吐血,這樣下去就不會有企業願意開發新葯了。

因此,為了讓藥物經濟可持續地發展,大多數國家對新葯都有一段時間的專利保護,讓研發企業在這段時間裡獨佔市場,能夠通過高價來收回成本。一般而言,經濟學家是反對壟斷的,他們有種種理論,證明壟斷會降低社會總福利。但對於藥品這種非常特殊的商品,經濟學家一般都是贊同讓研發企業在專利期間保持壟斷的。這種態度是正確的,理論要適應現實,而不是讓現實去適應理論。

請注意,專利保護並不是永久的,而是有一個期限,比如說10年、20年。那麼,專利到期後會怎麼樣?專利到期後,就不能禁止其他的企業生產相同成分的藥品了。按照現在大多數國家的規定,只需要證明你的葯跟專利葯具有「生物等效性」(bioequivalence),就可以認為療效相同,就可以上市銷售了。

生物等效性的意思是,仿製葯跟專利葯具有相同的有效成分,並且有效成分在人體中的吸收情況跟專利葯相近,在90%的置信度下位於80-125%的區間內。在這裡有不少技術性的術語,但基本意思是一目了然的,就是要證明仿製葯跟專利葯具有相同的療效。在這個前提下,仿製葯可以在工藝、輔料、顏色、味道和包裝等細節上跟專利葯有所不同,但這些都無關大局,不影響上市。

因此,許多人以為仿製葯是不合法的山寨葯,我們必須指出,這個理解是錯的!仿製葯是一個合法的產業,國家有明確的法律規定來管理。而且仿製葯也不是療效差一點的葯,而是療效跟專利葯相同的葯,至少在原則上應該如此。仿製葯為什麼便宜呢?完全是因為省下了巨額的研發成本。

現在你肯定要問了:既然世界各國都有仿製葯產業,那麼為什麼印度這麼特殊呢?

回答是:因為印度沒有節操啊!

請注意,仿製葯的前提,是原來的專利已經過期了。世界大多數國家,對於藥品專利都還是比較尊重的,即使在現實層面上不能禁絕假藥,但在法律層面上都還承認藥品的專利。但是我們勇敢的三哥呢,在1970年頒布了一個專利法,禁止藥品和食品的配方申請專利,只允許生產的過程申請專利!

這是什麼鬼?直接來個釜底抽薪啊!

無論是誰,知道三哥的這條法律以後,都會感到無比的……不知該用什麼語言來形容了。我們只能說:

三哥什麼事干不出來!

三哥什麼事干不出來!

三哥什麼事干不出來!

我的朋友汪濤曾經擔任過中興印度子公司的總經理,按照他的總結(擺平印度——印度究竟不可思議到什麼程度?| 汪濤),如果對印度的介紹沒有讓人感到不可思議的話,那就不會是真正的印度。事實上,印度政府自己的宣傳口號,就叫做「Incredible India」,不可思議的印度

不可思議的印度

你也許會問:其他國家怎麼會容忍印度如此耍賴?這個我們就不知道了,沒有明面上的答案。很多人猜測,製藥企業跟印度政府有默契,比如說在印度進行廉價的人體試驗。不過這只是猜測,我們還是先說實錘,有一說一吧。

無論有沒有更深層的原因,總之,印度無節操的專利法,使得仿製葯在印度獲得了「山中無老虎,猴子稱大王」式的發展。許多人說印度的製藥業很強,在全球排在第三位,其實就是這麼來的,全是仿製葯,沒有原創葯。顯然,印度不可能有原創葯,因為如果有印度企業想開發新葯,結局只能是虧得連姥姥都認不出來。

世界貿易組織(WTO)有一個公約,叫做《與貿易有關的知識產權協議》(Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights),簡稱TRIPS,大多數國家都在裡面,包括經常被認為對知識產權保護不力的中國在內(中國:我先找口鍋背一會兒)。特立獨行的三哥原本不在裡邊,但在1995年加入WTO之後,三哥不得不在2005年的截止日期之前加入TRIPS。

2005年,印度修訂了專利法,宣布藥品配方可以申請專利了。諾華公司跟印度政府打了7年的官司,從2005年打到2013年,影片里也提到了這件事。至於訴訟的結果,你猜?什麼,你猜諾華勝訴了?那麼,你再猜?

1993年,諾華公司為格列衛申請了專利,說的是伊馬替尼的某種鹽,沒有確定是什麼酸的鹽以及什麼結晶形式。1998年,諾華公司開發出了第二代格列衛產品,就是伊馬替尼的甲磺酸鹽的β結晶,他們號稱這樣可以使患者對藥品的吸收提高30%。諾華公司想為第二代格列衛在印度申請專利,2005年的專利法修訂讓他們看到了曙光,一直上訴到印度最高法院,但結果還是被三哥斃了。三哥的理由很充分:新的專利法規定,新葯的改進必須跟舊的配方有顯著的區別,才可以申請專利。甲磺酸鹽的β結晶,不算是顯著的改變!

你看,三哥總是這麼依法辦事的。這是印度最高法院的決定,諾華公司沒有上訴。誰都看得出來,在一個這麼有素質的國家裡,上訴能有什麼用。諾華要哭了:你們都說我黑,這裡有一個更黑的……

開心的印度歌舞

如果你問我,如何看待印度的仿製葯體系?回答是:這是一個典型的短期利益和長期利益權衡的問題。在短期,這使得印度人民用上了便宜葯,也包括很多其他國家的人。在這個意義上,我們感謝印度的仿製葯。在長期,這使得印度企業無法開發新葯,這又損害了印度人民的利益。

這個權衡是賺是賠呢?這取決於很多因素,包括這個國家的自我定位,其他產業和技術條件的配合程度等等。我無法替印度決策,但對中國而言,我覺得,還是追求長期利益更合適。因為,我們完全有能力去開發新葯。

例如2018年7月,我國首個自主研發的抗艾滋病新葯——前沿生物葯業(南京)股份有限公司的艾博韋泰長效注射劑獲國家藥品監督管理局批准上市,該葯是全球首個抗艾滋病長效融合抑製劑。

艾博韋泰

事實上,我的不少朋友正在從事新葯的開發。未來的5-10年,可望成為中國新葯爆發的時代。這是一個充滿希望、也急需社會關注與投資的產業!

說到這裡,你也許會問:研發新葯是解決新問題,但對於已經有葯但買不起的人們來說,該怎麼辦呢?

回答是:這需要全社會的努力,學術界、企業、政府等等,每一方都應該盡到自己的責任,共同為人類造福。

例如在政府方面,許多國家對葯價都有管制措施,用政府的力量讓葯企降價。在這方面,美國其實是個特例,美國的食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,簡稱FDA)只負責監管藥品的安全性和有效性,不管理價格。因此,美國的葯價是全世界最高的,世界各國的葯企基本上都指望著靠美國市場來收回成本呢。在這個意義上,我們應該感謝美國人民以及全世界買了高價葯的消費者,他們相當於為新葯的研發提供了經費。

有一件事,我的印象很深。2004年,我在普林斯頓大學作博士後的時候,正值美國總統大選。競選的一方是在任總統、共和黨的小布希(George Walker Bush),另一方是民主黨的資深參議員約翰·克里(JohnForbes Kerry),就是後來在奧巴馬的第二個總統任期中擔任國務卿的那位。有一天,這兩位候選人舉行電視辯論,我的房東拉我到普林斯頓大學的一個房間,跟許多大學生一起收看電視直播。兩位候選人各自發言之後,是觀眾提問時間。有一位觀眾問小布希:加拿大的葯比我們便宜很多,我們為什麼不從加拿大進口藥品?小布希的回答是:因為那些葯可能是某些第三世界國家生產的。這種赤裸裸的歧視令我不禁大吃一驚,身邊普林斯頓大學的學生們也是一片噓聲。

小布希和克里的競選辯論

如你們所知,知識分子一般都不喜歡小布希。我有一位科大師兄,到美國讀書和工作後,加入了美國自由黨。這個黨號稱是美國第三大黨,但絕大多數人想必都沒有聽說過,這就是兩黨政治下的第三大黨了。這位師兄還把這段經歷寫成了一本書,叫做《美國草根政治日記》,其中有一半內容,是2004年大選中,他作為自由黨的黨員為克里助選的經歷。誒,為什麼美國自由黨要為民主黨助選啊?其實並不是因為他們有多麼喜歡克里,而是因為他們太討厭小布希了!但即使是這麼多人自帶乾糧幫克里助選,這老兄還是沒選上,只能說人太矬,沒辦法啊!

《美國草根政治日記》

說完了美國,來看中國。中國政府盡到自己的責任了嗎?我們應該說,在基本面上,中國政府做得是很不錯的。例如根據聯合國開發計劃署(The United Nations Development Programme,簡稱UNDP)發布的《2016年人類發展報告》(http://hdr.undp.org/sites/default/files/hdr_2016_report_chinese_web.pdf),2015年中國人和美國人的出生時預期壽命分別是76歲和79.2歲。在具有相近的人均GDP的國家中,中國屬於最高的之列,而美國屬於最低的之列。其實不止是中國,所有的社會主義國家,如古巴、越南、朝鮮,在具有相近的人均GDP的國家中,預期壽命都屬於最高的,這是社會主義優越性的一個顯著表現(例如見:看《葯神》思葯價:古巴的抗癌新葯為何療效好、價格低?| 尹伊文)。

但是具體到藥品管理和定價問題,中國政府可吐槽的地方就不少了。很多人都聽說過,前國家食品藥品監督管理局局長鄭筱萸因為受賄罪和玩忽職守罪,在2007年被判處死刑,當年執行了。如此重要的職位,造成的危害遠遠不只是貪污受賄本身,而是放鬆了藥品的標準,讓很多不合格的仿製葯上了市。至於哪些是合格的,哪些是不合格的呢?根本搞不清楚。

鄭筱萸

2012年2月13日,國務院印發了《國家藥品安全「十二五」規劃》,明確提出「部分仿製葯質量與國際先進水平存在較大差距」。這份《規劃》提出,對2007年修訂的《藥品註冊管理辦法》實施前批准的仿製葯,分期分批與被仿製葯進行質量一致性評價。

這話的意思是:2007年以前批准的仿製葯質量都不敢保證,所以要重新評估。仔細想想,當年的低標準和走後門,造成了多大的混亂和危害!

關於定價問題,格列衛就是一個好例子。最初,格列衛不在醫保名單之內,以至於有一段時間,格列衛在中國的售價成了全世界最高的,製造了許多人間悲劇。直到陸勇案引起全社會關注,各地政府才開始重視這個問題。格列衛於2017年2月納入國家醫保,報銷比例達到80%左右。從個人的角度來看,大病保險也是一個值得推廣的辦法。

在仿製藥方面,格列衛的專利保護於2013年4月到期,此後三款國產仿製葯拿到了生產批文,分別是豪森葯業的昕維、正大天晴的格尼可以及石葯歐意的諾利寧。它們的價格都在一千元左右,只有格列衛膠囊價格的1/20,對患者是一個可喜的福音。

因此,正如影片結尾所說,近年來,中國CML患者的狀況已經獲得了巨大的改善。但是,我們還是希望進步來得更快一些,代價更小一些,尤其是無謂的代價,應該完全消除。

對於中國來說,尤其值得強調的是,發展自己的製藥產業是根本。如果沒有自主研發,你就只能像印度那樣,在買別人的和仿製別人的之間選擇。只有自主研發,才能讓你增加一個選擇,就是生產自己的原創葯。這是大國的追求,也是引領人類發展的必然要求。

最後,我們要說到影片的名字。程勇非常清楚地認識到,自己不是葯神。那麼誰是葯神呢?

其實沒有人是葯「神」。但如果要說誰最接近於這個稱呼的話,那麼當然就是藥物科學家們。屠呦呦對於瘧疾,Druker、Lydon和Sawyers等人對於慢性粒細胞白血病,都可以稱為葯神。

白血病有很多種,CML是其中的一種。另一種白血病叫做急性早幼粒細胞白血病,曾經是最致命的癌症之一。中國的張亭棟、王振義、黃世林、陳竺等人開創出新療法,採用全反式維甲酸和三氧化二砷(也就是著名的毒藥砒霜)綜合治療,使病人的五年生存率達到90%以上,已成為國際上治療該病的標準方案。2018年2月,陳竺與兩位法國科學家安娜·德尚和於克·德戴因為對急性早幼粒細胞白血病的研究,分享了2018年的舍貝里獎,這是2016年設立的一個大獎,由瑞典皇家科學院頒發,用於推動癌症、健康和環境領域的科學研究。

陳竺、安娜·德尚、於克·德戴獲得2018年舍貝里獎

我們看到,在對抗疾病的鬥爭中,從瘧疾到白血病、艾滋病,人類都在取得進步。但這是一場永無止境的戰鬥,而且代價巨大,我們應該在道義上和物質上,全方位地支持我們的科學家。所有人都應該盡到自己的責任,而科學家們,是最偉大的英雄!

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