腫瘤治療的特殊病例:器官移植患者可以應用免疫治療嗎?
PD-1抑製劑對器官移植患者的療效和安全性如何?來了解一下。
作者丨杜豐 北京市腫瘤醫院
來源丨醫學界腫瘤頻道
目前對PD-1抑製劑對器官移植患者的療效和安全性缺少認知。因為在所有相關臨床研究中,此類患者都被排除在外。PD-1抑製劑+器官移植患者,可能存在兩方面風險:
(1)PD-1抑製劑激活T細胞,引起急性器官排異。
(2)治療過程中患者同時服用免疫抑製劑,導致PD-1抗體治療無效。
器官移植患者能不能用免疫治療?可能發生什麼樣的情況?本期和大家分享幾例器官移植患者接受免疫治療的病例。
病例1
57歲女性,1989年接受腎移植,長期服用免疫抑製劑:環孢素+強的松。2014年3月,確診為轉移性皮膚鱗狀細胞癌。免疫抑製劑調整為強的松5mg qd,腎功能維持穩定。患者先後使用西妥昔單抗和trametinib治療後腫瘤進展。
患者ECOG 2分,無法耐受化療。數據顯示皮膚鱗狀細胞癌PD-1和PD-L1表達率較高,此類患者應用PD-1抗體治療後,2年總生存率為40%。詳細溝通可能風險與獲益後,在2014年9月給予pembrolizumab治療。
2個月後,患者出現急性排異反應。在給予高劑量糖皮質激素後,患者的移植腎的功能仍沒有恢復。組織和免疫組化對移植腎分析,顯示腎組織中嚴重的腎小管炎症及壞死、腎間質炎症水腫、腎小球炎症。符合細胞介導的腎臟急性排異反應。
腎臟組織中分布著PD-L1和PD-L2陽性的內皮細胞,周圍浸潤著PD-1陽性的T淋巴細胞,且T細胞均為CD8和KI67陽性,提示激活的細胞毒T細胞在其中發揮重要作用。
對腫瘤組織的分析顯示,癌細胞表達PD-L1,周圍浸潤著激活的CD8陽性T細胞。Pembrolizumab治療8個月後複查CT顯示腫瘤負荷下降85%。患者沒有出現自身免疫性毒性反應。
急性排異反應發生後,患者持續接受血液透析,耐受性較好, ECOG評分恢復到0分。這一案例顯示了在長期免疫抑制的患者中,PD-1通路在1)腫瘤免疫逃避和2)移植器官免疫耐受兩個方面都起重要作用。
病例2
58歲白人男性,2001年因M球蛋白腎病造成終末期腎臟衰竭,接收腎臟移植後服用他克莫司 1.5mg 每日兩次,以及嗎替麥考酚酯 500mg 每日兩次抗排異治療。移植腎功能良好,基礎血肌酐<100μmol/L。其他合併症包括高血壓、皮膚鱗狀細胞癌(已切除),丙肝以及結核病史。
3月前患者右側肩胛出現快速長大的黴菌樣皮膚結節,且體重持續下降。皮膚結節切除活檢顯示為潰瘍型結節狀黑色素瘤,厚度21mm,Clark V級。
免疫組化顯示HMB-45,S100和melan-A陽性,分子檢測顯示BRAF野生型。CT顯示肝臟多發轉移、腰4椎體溶骨性病變以及肝門附近多發淋巴結腫大。肝穿刺病理為轉移性黑色素瘤。
患者隨即停用他克莫司和嗎替麥考酚酯,改為硫唑嘌呤 100mg 每日一次,依維莫斯 0.5mg 每日兩次。隨後接受pembrolizumab 2 mg/kg 治療三周重複。
然而2周期後,患者PS評分下降,皮下結節繼續增大。腎功能快速惡化,肌酐水平超過200 μmol/L。患者拒絕了血液凈化以及腎臟穿刺活檢,3天後去世。
治療前(左)和治療後(右)
T細胞功能依賴於刺激和抑制信號的平衡。PD-1通路在移植耐受和避免排異反應中起到重要作用。移植腎中PD-L1表達通常較高,且主要表達在腎小管,並且在腎移植受體體內高度表達。抑制PD-1通路能夠加速移植器官的排異。
T細胞激活信號(左)和T細胞抑制信號(右)
病例3
48歲男性,IgA腎病導致腎功能衰竭,2001年接受腎臟移植。
2013年發現8mm厚,非潰瘍型原發性黑色素瘤(BRAF野生型)。原發病灶切除後,2015年出現肝轉移、胸壁轉移。長期服用他克莫司 1.5mg 每日兩次+ 強的松5mg 每日一次。沒有發生過移植器官排異。血肌酐穩定在100 umol/l。
免疫治療前,停用他克莫司,繼續強的松。隨後開始ipilimumab 3 mg/kg治療。並在第1、2周期ipilimumab之間行胸壁放療(4Gy*5次)。
四周期複查腫瘤負荷縮小,7周期後肝臟病變進展。此時血肌酐106umol/l。
二線選擇PD-1抗體nivolumab 3 mg/kg。治療8天後,肌酐升高至1600umol/l,緊急行血液透析,並給予高劑量糖皮質激素。
穿刺結果支持T細胞介導的急性器官排異,病理可見血管內膜炎、腎小管炎以及閉塞性血管炎。3周後複查CT,腫瘤較前縮小。急性腎臟排異後12周,再次給予nivolumab,6周期後複查影像仍可見腫瘤控制,沒有繼續出現其他不良反應。患者此後持續維持透析治療。
總結
上表概括了現有報道的個案。可以看到,CTLA-4抑製劑似乎較好地維持移植器官的功能,而PD-1抑製劑治療則常常出現移植器官急性排異反應。可能與PD-1通路更多地參與了移植器官的免疫耐受過程有關。
除腎移植以外,也有肝臟、心臟移植後患者接受免疫治療的報道,同樣支持CTLA-4抑製劑對移植器官更好的保護作用。
此外免疫治療過程中應注意減少免疫抑製劑種類和劑量。對於不得不使用PD-1抗體的患者應充分溝通器官排異的風險,同時應嚴密監測相關指標,做好器官替代治療的準備。
參考文獻:
病例1:N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):896-8.;
病例2:J Med Case Rep. 2017 Mar 19;11(1):73.;
病例3:Ann Oncol. 2016 Jun;27(6):1135-7.
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