《自然》子刊：能降糖，能斷癌細胞的糧！MIT科學家揭秘二甲雙胍限制腫瘤生長的機制｜科學大發現

2005年，鄧迪大學Josie M M Evans團隊在頂級醫學期刊BMJ上發表了一篇關於二甲雙胍與糖尿病患者癌症發病率的論文。

他們分析了蘇格蘭地區31萬人的數據發現，與使用其他藥物治療的2型糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的癌症發病率下降23%[1]。

這篇開創了二甲雙胍抗癌作用先河的研究，在醫療圈引起了軒然大波。

隨後，很多研究得到了二甲雙胍的使用與糖尿病患者的癌症發病率和死亡率降低有關的結論[2，3]。

在一些癌症動物模型中，研究人員也發現了一些粗線條的機制，例如二甲雙胍可以激活LKB1/AMPK抑制mTORC1信號傳導[4]，可以促進癌細胞的凋亡[5]，等等。

不過呢，就在我們以為已經接近真相的時候，2015年，刊登在《柳葉刀》雜誌上的一篇論文顯示，在一項雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗中，添加常規糖尿病治療劑量的二甲雙胍，並沒有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[6]。

這是怎麼回事兒？回顧性研究發現有效，正兒八經的臨床研究又顯示無效。

二甲雙胍抗癌是假象，還是背後有不為人知的真相？

近期，MIT的Lucas B. Sullivan和Matthew G. Vander Heiden團隊[7]，以及洛克菲勒大學Kivanc Birsoy[8]在頂級期刊《自然細胞生物學》上背靠背發表的兩篇論文，或許可以解答我們心中的疑惑。

他們發現，在腫瘤微環境中，天冬氨酸是腫瘤增殖的關鍵限速因素，缺少天冬氨酸，腫瘤的生長會被限制。二甲雙胍之所以能抑制腫瘤的生長，正是與天冬氨酸有關。

Lucas B. Sullivan

我們都知道，在腫瘤微環境裡面，氧氣匱乏是限制腫瘤生長的一個關鍵因素。但是僅僅知道這一點，還不足以殺死腫瘤。如果我們能知道在氧氣匱乏的條件下，哪個因素對腫瘤的生長影響最大，或許我們就可以給癌細胞來一次「落井下石」的致命打擊。

但是，氧氣匱乏影響的面實在是太廣了。找到這個關鍵的「命門」實在是不容易。

好在，2016年Matthew G. Vander Heiden團隊有個意外的發現：二甲雙胍在減緩腫瘤生長速度的同時，降低了細胞中天冬氨酸的水平[9]。

Matthew G. Vander Heiden

天冬氨酸是我們血液中濃度最低的氨基酸之一，它的對細胞生命活動至關重要，DNA合成，細胞供能都離不開它[10]。然而，它進入細胞的效率非常低。在氧氣充足的條件下，細胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的腫瘤微環境中，天冬氨酸合成受阻。

不過，科學家並不能確定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那塊兒最短的板。

為了探究天冬氨酸水平是否真的是腫瘤生長的限制因子。Sullivan和Heiden團隊想起了John G. Kidd在1953年的一個有趣發現[11]，豚鼠體內有一種絕大多數哺乳動物都沒有的酶——天冬醯胺酶（gpASNase1），可以把天冬醯胺轉化為天冬氨酸。

於是研究人員將gpASNase1基因轉入四種癌細胞：結腸癌、骨肉瘤、人和小鼠胰腺癌。讓它們擁有「超能力」，可將天冬醯胺轉化為天冬氨酸，而不會產生其他影響。這樣就可以研究天冬氨酸在腫瘤增殖中的作用。

結果正如所料，用相關藥物抑制細胞內天冬氨酸的合成後，僅僅依靠胞外補充天冬氨酸，不能恢復腫瘤細胞的增殖。如若換成天冬氨醯，gpASNase1轉基因腫瘤細胞表現出極大的增殖速率。

更重要的是，體外低氧培養條件下，gpASNase1轉基因腫瘤細胞相比於對照組，也能快速生長。

為了確定gpASNase1轉基因腫瘤細胞是否真的將天冬醯胺變成了天冬氨酸用於自身增殖。研究人員將同位素標記的天冬醯胺注射到小鼠血液當中，發現小鼠體內gpASNase1轉基因腫瘤細胞能夠將天冬醯胺吸收轉化成天冬氨酸。而且這些腫瘤細胞表現出較強的增殖能力。

這就表明，在缺氧的腫瘤微環境條件下，腫瘤細胞內的天冬氨酸水平確實是那塊兒最短的板。正是由於天冬氨酸的水平過低，才導致腫瘤的增殖速度受到限制。

癌細胞獲得天冬氨酸的兩種方式

接下來，研究人員又用二甲雙胍處理這些腫瘤細胞，發現它不能抑制gpASNase1表達的「超能」腫瘤細胞，只能抑制對照組細胞。如此看來二甲雙胍抗癌活性確實是是通過消耗天冬氨酸實現的。一旦腫瘤有了個製造天冬氨酸的「超級機器」gpASNase1，二甲雙胍也就毫無辦法了。

不過，讓研究人員感到意外的是，胰腺癌細胞表現很特殊。給它轉個gpASNase1對其增殖情況並沒有什麼影響。實際上，一個2016年的研究也顯示，胰腺癌細胞能夠分解胞外蛋白質來供應天冬氨酸[12]。

這也恰好與2015年那個研究暗合。二甲雙胍在胰腺癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。

不過，研究人員也表示，這件事情遠沒有這麼簡單。天冬氨酸對細胞如此重要，所以它的合成路徑可能不止一個。例如胰腺癌就是個例外。實際上之前也有研究表明，葡萄糖能夠促進肺癌細胞天冬氨酸合成[13]。

Kivanc Birsoy

而洛克菲勒大學團隊在分析了多種癌細胞之後發現，影響腫瘤獲取天冬氨酸另一條途徑是：有些腫瘤細胞可以通過通道蛋白SLC1A3的表達從外界直接吸收天冬氨酸。

這也暗示，要想通過限制天冬氨酸扼殺腫瘤，科學家可能還要考慮腫瘤的種類、基因的變異等很多問題。

編輯神叨叨

以後再開展二甲雙胍抗癌的臨床研究，這兩個研究一定要認真研讀。

昨晚賣的關子，今晚回答了。想知道更多，看下面這本書。

參考資料：

[1]. Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.

[2]. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard B M, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders[J]. Cancer prevention research, 2014.

[3]. Bowker S L, Majumdar S R, Veugelers P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.[J]. Diabetes Care, 2006, 29(29):254-258.

[4]. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N, et al. Important role of the LKB1–AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice[J]. Biochemical Journal, 2008, 412(2): 211-221.

[5]. Ben-Sahra I, Laurent K A, Giorgetti-Peraldi S, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level.[J]. Oncogene, 2008, 27(25):3576.

[6]. Kordes S, Pollak M N, Zwinderman A H, et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 839-847.

[7]. Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):782-788.

[8]. Garcia-Bermudez J, Baudrier L, et al. Aspartate is a limiting metabolite for cancer cell proliferation under hypoxia and in tumours. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):775-781.

[9]. Gui D Y, Sullivan L B, Luengo A, et al. Environment Dictates Dependence on Mitochondrial Complex I for NAD+ and Aspartate Production and Determines Cancer Cell Sensitivity to Metformin[J]. Cell Metabolism, 2016, 24(5): 716-727.

[10]. Sullivan L B, Gui D Y, Hosios A M, et al. Supporting aspartate biosynthesis is an essential function of respiration in proliferating cells[J]. Cell, 2015, 162(3):552-563.

[11]. Kidd J G. REGRESSION OF TRANSPLANTED LYMPHOMAS INDUCED IN VIVO BY MEANS OF NORMAL GUINEA PIG SERUM : I. COURSE OF TRANSPLANTED CANCERS OF VARIOUS KINDS IN MICE AND RATS GIVEN GUINEA PIG SERUM, HORSE SERUM, OR RABBIT SERUM[J]. Journal of Experimental Medicine, 1953, 98(6): 565-582.

[12]. Davidson S M, Jonas O, Keibler M A, et al. Direct evidence for cancer-cell-autonomous extracellular protein catabolism in pancreatic tumors[J]. Nature Medicine, 2016, 23(2).

[13]. Sellers K, Fox M P, Nd B M, et al. Pyruvate carboxylase is critical for non-small-cell lung cancer proliferation.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):687-698.

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本文作者 | 李澤 & BioTalker

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