「神葯」二甲雙胍登上Nature！中國科學家首次揭示糖尿病患者為何易患癌

生物探索

編者按

流行病學研究表明，糖尿病與癌症風險的增加息息相關。高葡萄糖水平可能是導致糖尿病和癌症關聯的主要因素，但是我們對其中的分子機制知之甚少。近日，復旦大學生物醫學研究院的施揚教授和石雨江教授合作的一項重大科研成果為這一問題帶來了解釋。

圖片來源：CC0 Creative Commons

7月19日凌晨，《Nature》雜誌在線發表了施揚教授和石雨江教授團隊的這項研究成果，論文題為「Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer」。文章揭示了由能量感受器AMPK介導的TET2磷酸化通路在連接糖尿病與癌症過程中的重調作用及其相關分子機制，並闡述了 「神葯」二甲雙胍抑制腫瘤的機理。

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糖尿病與癌症之間新通路

DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白是最近10年來表觀遺傳領域最受關注的明星蛋白之一，哺乳動物中包括TET1/2/3三個成員，其中TET2因為與一些包括腫瘤在內的疾病的發生髮展相關而受到廣泛關注。

TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5mC）轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5hmC ）。在癌細胞中，5hmC水平的廣泛下降，可作為衡量癌症惡性程度的標誌。

在這項研究中，石雨江團隊發現，高血糖水平會顯著抑制身體內AMPK蛋白激酶的活性（AMPK是細胞內重要能量的感受器，能夠感知體內葡萄糖的水平，且高度敏感），並導致TET2Ser99磷酸化與TET2蛋白穩定性降低，以減少TET2蛋白催化生成5hmC 。當5hmC細胞減少，也就意味著腫瘤發生的可能性隨之增大。

糖尿病高血糖和癌症內在關聯的表觀遺傳通路（圖片來源：復旦大學官網）

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二甲雙胍抗癌機制

先前探索君曾報道，二甲雙胍可通過阻止細胞呼吸和抑制天冬氨酸的產生而特異性減緩腫瘤生長。而過去關於「神葯」二甲雙胍抗癌的報道也層出不窮。在這項研究中，石雨江團隊試圖以新發現的相關分子機制來驗證二甲雙胍的抗癌療效。

結果發現，二甲雙胍通過激活AMPK，並隨之磷酸化下游的TET2 ，增強TET2穩定性及其產物5hmC, 來對腫瘤生長達到抑制。並且二甲雙胍的抑制作用要明顯依賴於TET2的存在。據悉，該發現首次報道AMPK與TET2的相互作用，將能量調控和表觀遺傳關鍵酶直接聯繫在一起，揭示能量調控要依賴於表觀遺傳調控。

總的來說，這項研究首次發現了TET2蛋白上的磷酸化修飾在調控細胞內5hmC的重要作用，找到了TET2上游的關鍵調控因子AMPK。就臨床角度來講，雖然有研究表明糖尿病與癌症風險增加密切相關，但是這種關聯背後的分子基礎尚不清楚，該研究從一定程度上在表觀遺傳的角度解釋了糖尿病患者增加患癌風險的原因，即糖尿病患者體內的低水平5hmC或許是導致癌症的重要因素。

責編：浮蘇

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參考資料：1）http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html

2） Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer

3）http://www.sohu.com/a/242043791_650136

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