「蝙蝠俠」利用蝙蝠研究大腦 3D 導航機制

最新 07-23

Nachum Ulanovsky 和他的蝙蝠。

大腦如何定位？ Nachum Ulanovsky 希望蝙蝠可以幫助他找到答案。

在以色列雷霍沃特的一塊陽光普照的大地上，兩位神經科學家久久凝視著自己設計的一條 200 米長的黑暗隧道。蛇形隧道的纖維面板在高溫下閃爍，而隧道內部一群蝙蝠正在探險。最後，從黑暗中飛出一隻蝙蝠，它完成了一個漂亮的後空翻，最後懸掛於隧道的入口。

當學生在給蝙蝠餵食香蕉的時候，該研究的負責人 Nachum Ulanovsky 深情地看著這隻蝙蝠。香蕉是對蝙蝠的獎勵，因為它們為研究大腦導航提供了寶貴的數據。

絕大多數探測大腦導航的實驗都是在實驗室內、使用在地面爬行的大鼠或小鼠而開展的。Ulanovsky 打破了慣例。他在魏茲曼科學研究所（Weizmann Institute of Science）的空地上建造了一個廢棄的飛行隧道——首個這樣的大腦導航研究場所——因為他想知道哺乳動物大腦是如何在更自然的環境中航行的。特別是，他想知道大腦如何處理第三個維度（即垂直維度）。

Ulanovsky 於 2016 年建成的隧道已經證明了其科學價值。蝙蝠也是如此。它們幫助 Ulanovsky 發現了複雜的導航編碼——一種對生存至關重要的基本腦功能——的新方面。他發現了一種新的細胞類型，負責蝙蝠的 3D 定位，以及一些負責跟蹤其它蝙蝠在環境中的位置的細胞。這是一個熱門的研究領域——導航研究人員獲得了 2014 年諾貝爾生理學或醫學獎，該領域在每次大型神經科學會議上越來越受重視。

2014 年諾貝爾獎獲得者之一，挪威卡弗里系統神經科學研究所（Kavli Institute for Systems Neuroscience）的 Edvard Moser 指出，Nachum 的膽大心細的研究手法令人印象深刻，而這種方式也得到了回報——他的方法能解決重要的新問題。

對於腦科學家來說，從實驗室中高度簡化的行為中提煉到的東西是非常有限的。Ulanovsky 是「自然神經科學」（natural neuroscience）的先驅。多年來，他的訓練場和隧道越來越大，越來越複雜，並且已與人工實驗室環境差別非常大。Ulanovsky 還設計了一個巨大的迷宮，用於研究一些更高級的問題，關於大腦如何做出決策——例如轉向哪個方向。德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）的神經科學家 Dora Angelaki 表示，如果想要真正了解大腦是如何工作的，那麼我們就需要研究做更多自然任務的動物。幸運的是，我們中的更多人已經開始意識到這一點了。

當 Ulanovsky 於 2007 年在魏茲曼研究所開設自己的實驗室時，他正在搭建自己的圓形飛行通道。當他的家人於 1973 年從莫斯科移民到以色列時，他只有 4 個月大，並在雷霍沃特定居。小時候，Ulanovsky 在魏茲曼的亞熱帶花園中遊玩，並參加了當地兒童和青少年的科學活動。

18 歲後，大多數身體健康的以色列人都會進入義務兵役。但是，當 Ulanovsky 於 16 歲高中畢業時，並不想失去對學術的激情，因此他在特拉維夫大學（Tel Aviv University）讀了三年的物理課程——儘管這意味著他的服役時間較晚，因此服役時間更長。

服役階段對他來說意義非凡。除了接受一般的軍事訓練外，由於他的物理背景，他被安排在研發部門工作。這 5 年裡，他學習了技術技能，例如設計高科技儀器和編程，這些技術後來在為蝙蝠設計訓練場和感測器方面具有無可估量的價值。軍隊允許他學習各種課程，這些課程大大助長了他對生物學的興趣。他離開軍隊後，立志成為一名神經科學家，並在耶路撒冷的希伯來大學（Hebrew University）攻讀博士學位，研究貓腦是如何處理聽覺信號的。

他發現聽覺神經元有自己的記憶方式，進而迅速研讀了大量關於記憶的文獻，並發現了重疊的導航領域（動物必須記住自己在哪裡才能導航，並且記憶和導航在同一腦區處理絕非偶然）。這個領域主要使用地面爬行的大鼠或小鼠進行研究，因為它們在實驗室的小盒子周圍徘徊，憑藉導航經驗就可以輕鬆完成測量。但是，不同的動物如何在垂直移動時感知世界——游泳、爬樹或飛行——的問題尚未得到解決。Ulanovsky 決定更全面地研究大腦複雜的導航編碼，他需要一種能在 3D 空間里運動的哺乳動物，因此他選擇了唯一的飛行類哺乳動物：蝙蝠。

他加入了馬里蘭大學（University of Maryland）的蝙蝠實驗室，了解了更多有關這些生物的信息。他發現了蝙蝠與嚙齒動物導航模型有幾個相似之處，蝙蝠也使用特殊細胞來解決導航問題。2007 年，Ulanovsky 在魏茨曼擁有了自己的蝙蝠實驗室，並獲得了終身職位。

儘管 Ulanovsky 是一個沉穩的人，但當他談論蝙蝠時，就有點過於興奮，說話的聲音也不自覺提高了，同時整張臉都亮了起來。他指出，在西方，人們被蝙蝠嚇壞了——在好萊塢電影中，當女主角進入一個黑暗的建築物，並且當蝙蝠衝出來時，你就會知道一些不好的事情即將發生。然而這種恐懼毫無道理，在中國，蝙蝠被認為是一個好兆頭。

Nachum Ulanovsky 在飛行隧道中散步。

自 20 世紀 70 年代以來，神經科學家一直著迷於大腦如何編碼空間環境，當時倫敦大學學院（University College London）的 John O"Keefe 發現大鼠的大腦採用一種巧妙的方式來確定自身的位置。當他將電極放置在名為海馬體的大腦區域時，發現只有當大鼠在籠子中的特定位置時神經元才會放電，從而產生一種認知地圖。他稱這些細胞為「位置細胞」（place cell）。

三十年後，同樣就職於卡弗里系統神經科學研究所（Kavli Institute for Systems Neuroscience）的 Edvard Moser 和 May-Britt Moser 在位置細胞附近的內嗅皮質中發現了另一種導航細胞：網格細胞（grid cell）。當大鼠在籠子中的某個位置時，網格細胞會放電，而且大鼠在能組成六邊形的多個位置時，網格細胞也會放電。這些細胞組成了一個大腦編碼，可以讓動物跟蹤自己在空間中的相對位置，就像一個小小的全球定位系統（Global Positioning System, GPS）一樣。Mosers 與 O"Keefe 共享了 2014 年諾貝爾生理學或醫學獎；他們和其他科學家還在海馬區域發現了其它類型的導航細胞，包括那些響應頭部方向或者像籠壁等邊界放電的導航細胞。

幾乎所有這些發現都來自大鼠：一種除了抬高後腿或從架子上掉下來否則都在平面上生活的動物。在 1998 年美國航空航天局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）太空梭飛行期間，科學家做了一次富有想像力的嘗試：在失重狀態下用一個植入電極監測大鼠的空間導航，但結果是不確定的。

對於 Ulanovsky 來說，蝙蝠的優點不局限於其能進行 3D 導航：他想與野生動物合作，以更好地理解自然行為。他開始認為在高度受控的實驗室實驗，儘管對於理解神經元的一些基本屬性至關重要，但可能不太接近真實情況。Ulanovsky 表示，他們幾乎完全不知道，所有這些細胞是如何協同工作從而在野生動物的生活環境中導航的。所以他推斷，從野外捕獲，並在限制更少的實驗條件下飛行的蝙蝠可能是理想的實驗對象。此外，Ulanovsky 確信，用實驗室嚙齒動物以外的其它動物來研究大腦導航，將有助於確定哪些方面的行為是多物種都存在的。

Edvard Moser 也贊同，研究許多物種的相同技能非常重要。他指出，了解解決同一問題的不同方式將有助我們一般性地了解大腦，包括人腦在內的工作方式。

在 Ulanovsky 將他的想法付諸實踐之前，他必須找到合適的蝙蝠，研究它是如何探索自然環境的，並且最具挑戰性的是，設計儀器來收集蝙蝠及其大腦的數據。

來自籠子試驗的大鼠的數據通常由植入的電極獲取，並使用電纜傳輸到計算機。Ulanovsky 指出，很明顯，這對飛行蝙蝠不起作用。他著手設計無線 GPS 和電生理學設備，這些設備足夠小，可以裝在蝙蝠身上。Ulanovsky 認為，這是一項技術挑戰，如果沒有軍隊在儀器和軟體方面的培訓，他可能就不會成功。

他的 GPS 記錄儀是一個 5 平方厘米的設備，重量只有 8 g。而他的神經記錄儀，帶有 16 個細長電極——每個電極都比人類頭髮還要細——重量只有 7 克。這些電極足夠靈敏，能夠記錄幾個單獨的神經元放電，並且可以存儲數小時的數據。

雖然這些設備都很小，但對於許多蝙蝠來說還是太重了——包括小隻的、體重僅為 20 克的 Eptesicus fuscus 蝙蝠，諷刺的是，這種蝙蝠更常被叫做大棕蝙蝠，Ulanovsky 在馬里蘭州的研究中使用的就是這種蝙蝠。這次，Ulanovsky 決定使用埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus），這種蝙蝠的體積是大棕蝙蝠的十倍，接近普通實驗室大鼠的大小，在以色列很常見。最終，Ulanovsky 放棄進一步縮小設備尺寸，轉而選擇了一種更低科技、也更簡便的方法——選擇更大的蝙蝠。

雖然一些蝙蝠非常兇猛，但 Ulanovsky 認為，埃及水果蝙蝠「容易馴服，非常溫和」。每年有幾次，他會帶上巨大的網，然後前往野生動物園捕捉蝙蝠，從居住在廢棄建築物中的蝙蝠巢里收集標本，或者在朱迪亞山（Judean hills）上收集。

他最早的一項實驗是在 2008 年開始的，旨在找出蝙蝠在攜帶設備的情況下選擇飛行的距離。Ulanovsky 指出，很少有人知道蝙蝠的自然行為，所以他需要收集一些基本信息。他給 35 只蝙蝠裝上 GPS 記錄儀，結果發現它們每晚飛行 15 公里及以上，以尋找晚餐——能記住一棵果實特別多的樹的位置。

他還在實驗室里建造了飛行室（圖「飛行追蹤」）。最大的飛行室大約 6×5×3 米——接近壁球場大小的一半——並且裝有攝像機、用於蝙蝠懸掛的著陸球，以及放了水果誘惑的餵食站。飛行室由金屬建成，外表還包裹著一層黑色的聲學泡沫，可以保護其免受外部噪音和電子信號的影響。飛行室內一片安靜。照明條件可以從昏暗調整到非常黑。

在隔壁的控制室里，蝙蝠看起來像是在屏幕上移動的微小光點。每隻蝙蝠都帶有一個紅色發光二極體（LED），當其在房間周圍掠過時，由攝像機跟蹤。神經記錄儀被用於監測蝙蝠的大腦活動，首先通過外科手術將電極植入海馬體，然後用微小的螺釘將外部硬體固定在顱骨上。攝像機和記錄儀使 Ulanovsky 能夠將神經元的放電與蝙蝠在太空中的確切位置聯繫起來。

在這個設置中，他已經能夠揭示典型的蝙蝠導航神經元的 3D 區域。例如，放置細胞區域——在大鼠中是特定大小的扁平圓圈——在飛行的蝙蝠中幾乎呈球形，且並不存在某些大鼠實驗所預測的垂直伸長。他研究了頭部方向細胞如何在 3D 導航中起作用，並發現了另一種類型的導航細胞——長期尋找的矢量細胞，它負責跟蹤到特定目標的角度和距離。一系列實驗有助於否定大鼠研究中曾經流行的一個理論——該理論認為，某種類型的腦振蕩會產生類似網格的神經地圖；蝙蝠中沒有出現振蕩，因此不需要產生這樣的神經地圖。

他還探討了蝙蝠社交的影響。當他把第二隻蝙蝠放入飛行室時，他發現被監視的蝙蝠有「社交位置細胞」，負責跟蹤同伴的位置。他想像這樣的細胞必須存在於大腦的某個地方——因為蝙蝠顯然需要知道自己的同伴在哪裡，以及天敵在哪裡——但是並沒有想到社交位置細胞也在海馬體內。他現在正在追蹤兩三隻蝙蝠的大腦如何記錄多達十隻蝙蝠在大型飛行室中生活數月的社交互動。

其中 Ulanovsky 最迫切希望知道的是，在更自然的行為中，這套導航細胞將如何在飛行室外進行。在野外監視蝙蝠的位置是不可能的——攝像機是沒用的，因為蝙蝠的飛行範圍太大，GPS 不能提供足夠高的解析度——所以 Ulanovsky 認為人工隧道是最好的選擇。

當蝙蝠飛過 200 米長的隧道時，他可以使用蝙蝠身上的微型信號裝置監控其準確位置，並在結構外部間隔放置 15 個天線以接收其無線電傳輸。每個天線通過 Wi-Fi 將其計算出的距離信息發送到隧道入口處的工作站，在那裡重建蝙蝠的完整 3D 運動。整個設施的構建費用達到 90 萬以色列謝克爾（摺合 25 萬美元）。

一種神經記錄儀，用於無線記錄飛行中蝙蝠的神經元活動。

從蝙蝠的角度來看，穿過隧道比在夜間飛行 15 公里找到一棵樹要容易得多。但 Ulanovsky 的團隊試圖重建大腦用作導航設備的一些功能。研究生 Tamir Eliav 收集了各種各樣的物品，並散布在隧道各處，以便作為標誌性地標。沿著隧道，能看到昏暗的 LED 燈條、舊的抽屜櫃，以及一個生鏽的自行車架，感覺就像在看藝術展。

自 2016 年 3 月首隻蝙蝠飛行以來，Ulanovsky 和他的學生們收集了來自不同蝙蝠的 200 多個神經元的數據。這些早期數據暗示了有趣的見解。例如，Ulanovsky 發現，單個細胞既會在一個小區域的一個位置放電，也會在一個大區域中的一個完全不同的位置放電，這表明位置細胞可能代表多個空間尺度，而不僅僅是一個特定尺度。研究人員無法從籠中實驗發現這種模式。Ulanovsky 需要更多數據來證實這一點，但這符合一些理論家的預測。Ulanovsky 指出，如果位置細胞的感受區域都比較小，只有實驗室大小，那麼海馬區域就沒有足夠的神經元可以單獨覆蓋遠距離了，所以部分位置細胞對多個尺度有反應是有非常重要的意義的。

這促使他設計出更大、更好的隧道——一條長達 1 公里的、布滿無線攝像機的隧道。不過這種隧道花費不菲，需要高達 900 萬謝克爾。幸運的是，今年早些時候，私人贊助商提供了一半費用。新的隧道將允許測量更大的場地，並且具有更精確的 3D 定位。這條隧道將有一個 15 米的側支，從而讓科學家得以研究同一神經元如何對短途和長途飛行作出反應，以及大腦如何將這兩個尺度縫合在一起。空調控溫將允許實驗在整個炎熱的夏天進行。

研究小鼠和猴子的大腦中的空間導航和決策的 Angelaki 指出，隧道及野生蝙蝠代表了現實世界和實驗室之間的中間地帶。她還表示，與她類似的行為神經科學家越來越意識到不能再使用過度訓練的實驗動物來研究大腦。在典型的實驗室實驗中，動物通常接受非常特定的、不自然的任務的訓練。然而這些訓練與動物為最優化覓食而進化大腦連接的過程毫無關聯。

與世界各地的其他人一樣，Angelaki 的實驗室開始使用神經記錄儀來監測更自然的嚙齒動物行為，例如尋找散落在籠子里的食物。她預測，更多研究人員將開始著眼於自然環境。在接下來 5 年，應該會有更多這樣的成果出現，神經科學實踐也將發生重大變化。

然而，正如 Moser 所說，Ulanovsky 的蝙蝠並不如在野外尋找果樹時聰明。這是因為在隧道上下飛行，其實並不需要太多的考慮。所以 Ulanovsky 計劃開展一個更複雜的試驗。他正在為構建一個 40 米寬，60 英尺長的迷宮而尋求資金資助。這個迷宮將比足球場的一半大一點，它有助測試蝙蝠大腦如何應對更複雜的環境，以做出計劃和決定如何導航。

迷宮將由相互連接的隧道組成，其中蝙蝠不會總是能夠看到它的目標（通常是一種食物，如一塊香蕉）。相反，它必須依賴於認知圖中的記憶。Ulanovsky 設計了一系列日益複雜的實驗——例如，設定多個目標，或突然在蝙蝠記憶好的路徑中設置路障。他希望解答蝙蝠如何在幾個目標之間做出選擇，或重新計算路徑，或者當蝙蝠失去方向時細胞如何反應等問題，以及大腦中的羅盤是否開始瘋狂旋轉？這些都是尚未解答的謎題。

而且蝙蝠很有禮貌。在隧道中度過美好的一天，蝙蝠可以翱翔並翻轉數千米，然後休息一下，吃一點香蕉。他們是被誤解的生物。站在隧道的盡頭，溫柔地凝視一隻剛剛落地的蝙蝠 Ulanovsky 指出，它們將推動科學發現。

原文檢索：

Alison Abbott. (2018) 100 bats and a long, dark tunnel: one neuroscientist』s quest to unlock the secrets of 3D navigation. Nature, 559: 165-168.

張潔 / 編譯

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