熒光探針靶向炎症和腫瘤成像方面取得系列進展

最新 07-23

光學探針成像具有高選擇性、高解析度、無創實時等優點，是一個重要且快速發展的研究領域，它鼓勵化學家、生物學家和臨床醫生之間的持續合作，以進一步完善這些工具，用於疾病診斷、治療以及介入手術等。中國科學院寧波材料技術與工程研究所研究員吳愛國團隊一直致力於癌症等疾病的分子影像探針開發及應用，前期已經基於熒光上轉換納米顆粒在不同類型乳腺癌成像診斷和治療方面取得一系列進展。近期，該團隊又基於小分子熒光團設計探針在炎症和腫瘤的靶向成像方面取得系列進展。

1）炎症反應是指生物體對內外損傷因子做出的保護性響應，在許多疾病中，炎症反應過程發揮著重要作用。炎症反應涉及免疫細胞、血管以及分子的介導，目前有大量的關於炎症相關分子的研究報道。對炎症相關分子的研究有助於揭示炎症反應的機理，監控炎症反應的發生程度，從而對炎症相關的疾病進行正確診斷和針對性的治療。該團隊設計出一種新的焦谷氨酸肽酶（PGP-1）近紅外熒光探針，其結構基於一般探針設計策略：一種近紅外熒光染料作為熒光信號發生部分，一個可被PGP-1特異性識別水解的封端肽作為靶向部分，醯胺鍵作為二者的連接部分形成一個PGP-1特異性響應的近紅外熒光探針。該探針可在小鼠關節炎、肝炎模型中對PGP-1多寡產生相應熒光信號響應性變化。重要的是利用該探針結合傳統分子生物學手段，證明了焦谷氨酸肽酶可以作為一種新的炎性因子。因此，這種靶向PGP-1的探針可應用於炎症疾病的體內外可視化成像監測。相關結果發表於國際期刊Adv.Sci., 2018,5,1700664。

2）美國於2015年1月推出精準醫學計劃（PMI），在癌症治療方面，精準醫學計劃旨在利用基礎和臨床研究的進展來開發選擇性靶向和殺死癌細胞的療法。

人成纖維細胞激活蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是一個分子量Mr=95KD的細胞表面抗原，主要選擇性表達在上皮類型癌症的反應性基質成纖維細胞中。成人正常組織細胞一般不表達FAP。據報道，FAP可促進腫瘤生長和侵襲，由於其在腫瘤基質中近乎獨有的表達，它可以作為一種腫瘤組織成像和治療的潛在靶標。吳愛國團隊基於成纖維細胞特異性識別並水解甘氨酸-脯氨酸（GP）二肽的性質，設計合成了一種靶向成纖維細胞激活蛋白的近紅外熒光探針。該探針具有良好的特異性、靈敏性。其功能體現在能夠體外檢測表達FAP的癌細胞，體內進行腫瘤組織特異性熒光成像。該工作被選作封面發表於Journal of Materials Chemistry B, 2018,6,1449-1451。

二肽基肽酶IV（Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV）是一種多功能絲氨酸蛋白酶，在控制內分泌和免疫功能、細胞代謝、生長和粘附等方面具有關鍵作用。除了作為治療2型糖尿病的著名治療靶點之外，DPP IV還可作為一種新的分子標記物和潛在的癌症治療靶標。此前，幾乎所有DPP IV探針都是基於其水解功能設計的探針，但二肽基肽酶家族成員眾多，利用水解方式設計探針勢必存在同工酶的干擾。因此研究團隊針對該問題提出一種新的非酶水解方式的DPP IV設計思路，採用DPP IV的抑製劑作為識別基團，提高探針的抗干擾性。結果表明，利用該思路合成的探針可極大地抗DPP IV其他家族成員的干擾。此外，該探針利用其識別部分與細胞表面的DPP IV蛋白親和性，可有效靶向表達DPP IV的癌細胞成像。相關結果已被學術期刊Chemical Communications(DOI: 10.1039/C8CC05048A)接收。

上述系列性工作，對於基於小分子熒光探針在炎症與腫瘤之間的相關機制研究和利用相關分子進行靶向成像與治療，具有積極意義。

以上工作得到了國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、寧波市基金等的支持，並已申請相關專利進行知識產權的保護布局。