龐貝病CRISPR-Cas9基因組編輯療法

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為龐貝病開發

個性化CRISPR-Cas9基因組編輯療法

2018年7月18日

克里斯塔·羅西

根據美國食品和藥物管理局（FDA）局長，Scott Gottlieb醫學博士關於基因治療發展新指導文件的最近聲明，罕見病群體一片嘩然。從事具有遺傳原因的罕見病的研究人員越來越多地將這些療法用作潛在的治療選擇。目前已有超過7,000種罕見病的存在，並且，每年都能發現更多的罕見病，人們越來越需要有效的治療方案。

在奧蘭治縣兒童醫院（CHOC）兒童研究所的一個實驗室，研究人員正致力於開發針對罕見病的個性化CRISPR-Cas9基因組編輯療法，其中，特別關注於進行性心肌和骨骼肌病溶酶體貯積症（LSD）——龐貝病。研究科學家Jeffrey Huang博士正在幫助領導這一進程。

黃博士在最近的一次採訪中說：「超過三千萬美國人——近十分之一的人 ——患有這7,000種被列為罕見病的疾病的其中一種」， 「許多罕見的疾病往往導致嬰兒和兒童逐漸衰弱，有時甚至導致致命的後果。不幸的是，大多數罕見病都沒有治癒方法；即便存在，目前的治療也只能減弱或減緩疾病進展。我的主要研究重點是評估和開發CRISPR基因組編輯療法，以解決現有罕見兒科疾病治療（如龐貝病）的缺陷。「

除了評估CRISPR基因組編輯的安全性和有效性之外，黃博士還希望通過他的研究項目實現以下目標：生成龐貝病的動物模型，該模型具有與引起人類龐貝病同源的突變；充分評估和驗證生成的動物模型，以確保對人類對龐貝病的分子的、生物化學的、組織病理學的、和功能上的分析的正確性；以及開發CRISPR基因組編輯/傳遞系統，以糾正經驗證的龐貝病模型中的突變。

此外，黃博士相信他能證明CRISPR基因組編輯優於重組GAA酶（rhGAA）替代療法。

雖然，由於其在去除龐貝病患者心肌中的糖原並逆轉心臟癥狀上的有效性，rhGAA在2006年就被FDA所批准；然而，倖存的兒童仍然會在其他肌肉中積聚糖原，並繼續掙扎於談話、走路、進食或呼吸等基本活動。另外，由於交叉反應性免疫物質（CRIM）的狀態，嬰兒期發作的龐貝病的結果也會不同，這是個體對rhGAA的自身免疫原性反應。

因此，對更有效、更個性化的龐貝病治療劑的需求已經變得清晰，並且CRISPR基因組編輯可能能夠滿足這一需要。黃博士和他的團隊開始創建和描述龐貝病的新模型，該新模型具有人類患者常見的單核苷酸GAA突變。通過使用CRISPR基因組編輯，他們能夠成功地將2種嬰兒發病的龐貝病敲入性突變引入到培養的小鼠成肌細胞和轉基因小鼠中：GAA c.1826insA（CRIM-）和GAA c.1935C> A（CRIM +）。使用全基因組測序，他們能夠確認目標編輯特異性並篩選潛在的非目標。

「我很高興地報告，在過去的一年裡，我們成功地證明我們的龐貝病特異性CRISPR基因組編輯策略已經在培養細胞中產生了所需的突變，」黃醫生補充說。 「我們目前正在擴大這種新的龐貝病動物模型，並將對擴大的隊列進行適當的測試，以確認與人類龐貝病的相似之處。我們新生成的龐貝病動物模型將成為未來研究的基礎，這些研究將測試CRISPR介導的基因組校正在體內環境中的功效和安全性。」

翻譯：孫涵智

校對：Echo

排版：嬌姣

https://www.raredr.com/news/developing-personalized-crisprcas9-genome-editing-therapy-for-pompe-disease

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