鹽酸埃克替尼一線治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性

作者及來源：

陳惠 王漢萍 張力 斯曉燕

中華內科雜誌, 2017,56(01): 39-43.

摘 要

目的評價埃克替尼一線治療表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效與安全性。

方法回顧性分析2011年9月至2016年3月北京協和醫院呼吸科一線使用埃克替尼治療EGFR敏感突變93例晚期NSCLC患者的臨床資料、療效與安全性。

結果93例EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者中，3例因出現Ⅲ度及Ⅲ度以上藥物相關毒副反應而終止治療，餘90例進行療效評估。90例患者中，部分緩解44例，疾病穩定42例，疾病進展4例，客觀有效率48.9%，疾病控制率95.6%。中位無進展生存期(PFS)為14.9個月(95% CI 13.5~16.3個月)，中位總生存期(OS)為37.0個月(95% CI 27.9~46.1個月)。腫瘤TNM分期為ⅢB期患者PFS優於Ⅳ期(32.07個月比14.6個月；P=0.007)，性別、年齡>70歲、吸煙史、EGFR突變位點、基線有無腦轉移、最佳療效為部分緩解或疾病穩定與PFS無關。基線腦轉移患者客觀有效率高於無腦轉移患者(73.3%比44.0%；P=0.049)，性別、年齡、吸煙史、腫瘤TNM分期、ECOG評分、EGFR突變為19外因子缺失或21外因子L858突變與客觀有效率及疾病控制率無關。常見毒副反應為皮疹(38例，40.9%)、皮膚乾燥、腹瀉、乏力、口腔黏膜炎、肝功能異常等。Ⅲ~Ⅳ度毒副反應包括Ⅲ度皮疹4例，Ⅲ度口腔黏膜炎2例，Ⅳ度肝損害1例。3例因毒副反應停葯。

結論埃克替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者療效突出且安全性好。

正 文

肺癌的發病率和病死率在世界範圍內均居癌症之首。據"中國2011年惡性腫瘤登記年報"報告，2011年我國肺癌發病率為48.32/10萬，病死率為39.27/10萬。而其中非小細胞肺癌(NSCLC)佔80%~85%，且多數患者確診時已處於疾病晚期(腫瘤TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期)。化療是晚期NSCLC的主要治療手段，但即使同時使用血管靶向藥物，其一線的有效率也僅為40%左右，且已達到平台期。隨著肺癌驅動基因研究的進展，以表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)和間變淋巴瘤激酶(ALK)抑製劑為代表的肺癌靶向藥物，已在EGFR或ALK突變陽性的晚期NSCLC的治療中處於不可取代的地位。埃克替尼是一種特異性的EGFR-TKI，是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新葯，與吉非替尼和厄洛替尼相比，在化學結構、分子作用機制、療效等方面類似，但具有更好的安全性，適用於晚期NSCLC患者的治療。研究已證明，埃克替尼具有不劣於吉非替尼的療效與更好的安全性。已有研究分別確立了吉非替尼和厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC的地位。埃克替尼單葯與培美曲塞/順鉑一線化療後培美曲塞維持治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究(CONVENCE研究)顯示，其中位無進展生存期(PFS)達296 d。本研究總結埃克替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效與安全性，為我國NSCLC患者使用埃克替尼提供依據。

對象與方法

一、研究對象

1．入選標準：

年齡≥18歲；組織學或細胞學確診為NSCLC；服用埃克替尼時腫瘤TNM分期為ⅢB/Ⅳ期；具有EGFR敏感突變且之前未行化療者；肝、腎、凝血功能大致正常；女性未妊娠；根據實體腫瘤評估標準(RECIST 1.1版)至少有一個可測量的腫瘤病灶；採用美國東部腫瘤協作組體能狀況評分(ECOG評分)為0~3分；服用埃克替尼治療的同時，無放療、介入治療、化療或其他靶向治療者。

2．排除標準：

不能口服藥片；明顯的全身疾病(肝腎功能不全、心功能不全、呼吸衰竭、肺間質纖維化)；之前用過EGFR-TKI；未控制的中樞神經系統轉移或脊髓壓迫；既往存在間質性肺炎者。

二、方法

1．回顧性分析2011年9月至2016年3月北京協和醫院呼吸科確診的EGFR敏感突變的一線服用埃克替尼治療的93例晚期NSCLC患者的臨床資料。

2．EGFR基因突變檢測：使用蠍尾擴增耐突變系統(ARMS法)試劑盒檢測EGFR突變。敏感突變定義為19外因子缺失，21外因子L858突變，18外因子G1719X突變及21外因子L861突變。

3．治療：口服埃克替尼125 mg，3次/d，持續用藥至腫瘤進展或因毒副反應不能耐受，部分患者疾病進展後如判定臨床獲益可繼續用藥。服藥期間不同時進行其他全身的抗腫瘤治療，但允許腦轉移灶的局部治療(如全腦放療)。

三、療效及毒性評價標準

所有患者在治療前2周內完成基線評估。基線評估包括完整的病史採集、體檢、實驗室檢查、胸腹部CT、頭顱增強MRI、骨掃描或PET-CT。療效參照WHO關於實體瘤評估標準(RECIST 1.1版)統一進行評定，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。客觀有效率包括完全緩解和部分緩解，疾病控制率包括完全緩解、部分緩解和疾病穩定。計算客觀有效率(完全緩解與部分緩解患者數之和占患者總數的百分比)、疾病控制率(完全緩解、部分緩解及疾病穩定患者數之和占患者總數的百分比)。患者服藥後1個月行療效評估，隨後每2個月隨診1次評估療效或出現新的癥狀時評估療效。服藥後的毒副反應按毒副反應判定標準(CTCAE 3.0版)評定。

四、隨訪

所有患者均進行療效評估及PFS、總生存期(OS)評估。最後的隨訪截止日期為2016年5月1日。PFS指從服用埃克替尼至疾病進展時間；OS指從服用埃克替尼至死亡或隨訪結束的時間。如果患者出現不能耐受的毒副反應而終止用藥，僅記錄安全性數據而不統計生存及療效數據。臨床數據通過檢索患者病歷、醫生記錄及門診隨訪記錄獲得，生存隨訪通過門診記錄或電話隨訪進行。

五、統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟體進行統計學分析。計數資料採用例、率表示，採用卡方檢驗分析各臨床因素對客觀有效率或疾病控制率的影響。通過Kaplan-Meier計算生存期，採用Log-rank檢驗比較各臨床因素對生存期的影響。P

結 果

1.一般資料：93例NSCLC患者，3例因出現Ⅲ度及Ⅲ度以上藥物相關毒副反應而終止治療。90例患者中女性59例，男性31例，年齡37~83歲，中位年齡62歲；年齡≥70歲者(老年)25例，年齡T)、21外因子L861等突變]4例。

2.NSCLC患者埃克替尼治療後客觀有效率與疾病控制率：3例患者因出現Ⅲ度及Ⅲ度以上藥物相關毒副反應而終止治療，餘90例進行療效評估。90例患者中，部分緩解44例，疾病穩定42例，疾病進展4例，客觀有效率為48.9%(44/90)，疾病控制率為95.6%(86/90)，見表1。卡方檢驗顯示，EGFR突變陽性NSCLC患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤TNM分期、ECOG評分、EGFR突變為19外因子缺失或21外因子L858突變均與療效無關。基線有腦轉移者客觀有效率高於無腦轉移者(P=0.049)。

NSCLC患者埃克替尼治療後PFS分析：90例NSCLC患者中位PFS為14.9個月(95% CI 13.5~16.3個月)，截至2016年5月1日，35例(38.9%)患者仍未進展，其中PFS最長50.4個月。90例NSCLC患者的6個月無進展生存率為77.8%(70/90)，1年無進展生存率為51.9%(46/90)。PFS曲線見圖1。

圖190例非小細胞肺癌患者埃克替尼治療後的無進展生存期曲線

4．分析性別、年齡、吸煙史、腫瘤TNM分期、EGFR突變類型、基線有無腦轉移及最佳療效對PFS的影響，結果顯示，性別(P=0.891)、年齡>70歲(P=0.335)、吸煙史(P=0.095)、EGFR突變19外因子缺失或21外因子L858突變(P=0.885)、基線有無腦轉移(P=0.298)、最佳療效為部分緩解或疾病穩定(P=0.255)與PFS無關，而腫瘤TNM分期對PFS有影響(P=0.007)。

5．NSCLC患者埃克替尼治療後OS分析：截至2016年5月1日，90例NSCLC患者中66例(73.3%)存活，中位OS為37.0個月(95% CI 27.9~46.1個月)，1年生存率為70.8%(17/24)。

6．毒副反應：93例晚期NSCLC患者服用埃克替尼後的毒副反應見表2。毒副反應主要出現於用藥1個月內。最常見的毒副反應為皮疹，主要為Ⅰ度和Ⅱ度皮疹(34例，佔36.6%)；Ⅲ度皮疹中2例因皮疹反覆伴疼痛明顯而停葯，另2例患者在埃克替尼減量並加用糖皮質激素治療後皮疹好轉，而後埃克替尼恢復常規劑量。其他常見毒副反應包括皮膚乾燥、腹瀉、乏力、口腔黏膜炎(口腔潰瘍)、肝功能異常、脫髮等，多為Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ度及Ⅲ度以上的副反應包括2例Ⅲ度口腔黏膜炎和1例Ⅳ度肝功能損害。3例患者因毒副反應退出本研究，1例為4度肝功能損害，2例為Ⅲ度皮疹合併口腔黏膜炎。1例4度肝功能損害者於用藥1周時出現，停埃克替尼並靜脈點滴糖皮質激素和保肝治療後肝功能逐漸恢復。1例Ⅲ度皮疹和1例Ⅲ度皮疹合併口腔黏膜炎者因皮疹反覆、局部處理後未緩解且疼痛明顯而停葯，停葯後皮疹和口腔黏膜炎逐漸好轉。無患者因毒副反應而死亡。

討 論

惡性腫瘤的啟動因子中EGFR信號通路對腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成、組織侵襲和轉移均有重要作用。EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶點。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%，有研究提示，中國腺癌患者中EGFR突變率高達50%左右。

多項研究均顯示，對EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準的一線化療方案相比，EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)的PFS達9.5~13.7個月，較常規一線化療的PFS(4.6~6.9個月)顯著延長，且EGFR-TKI無明顯的血液學毒副反應，患者耐受性好。因此EGFR-TKI是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的標準選擇。

埃克替尼是我國具有獨立知識產權的一個新型EGFR-TKI。自上市以來已廣泛用於我國晚期NSCLC患者的治療。其上市後的研究顯示，埃克替尼與吉非替尼，客觀有效率分別為27.6%、27.2%，疾病控制率分別為75.4%、74.9%，OS為13.3個月、13.9個月，且埃克替尼的中位PFS較吉非替尼長1.2個月(4.6個月比3.4個月，P=0.13；風險比為0.84；95% CI 0.67~1.05個月)，提示埃克替尼的療效不劣於吉非替尼。而安全性方面，埃克替尼的不良反應顯著低于吉非替尼[61%(121/199)比70%(140/200); P=0.046]。

一項全部納入中國NSCLC患者的Ⅳ期臨床研究顯示，埃克替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀有效率為56.3%。一些回顧性研究也顯示了埃克替尼在中國晚期NSCLC一線治療中的療效。但這些研究EGFR檢測率較低。Shen等的回顧性研究顯示，35例EGFR敏感突變的NSCLC患者一線治療的客觀有效率為62.9% (22/35)，疾病控制率為88.6% (31/35),中位PFS為11.0個月(95% CI 10.2~11.8個月)，中位OS為21.0個月(95% CI20.1~21.9個月)。

本研究入選的93例NSCLC患者，均於診斷時獲得了EGFR敏感突變的結果，一線使用埃克替尼後客觀有效率和疾病控制率均與既往研究結果類似，再次證實該葯在EGFR敏感突變患者中有很好的療效。卡方分析提示，EGFR敏感突變的患者使用埃克替尼後的療效只與突變有關，與年齡、性別、腫瘤TNM分期、吸煙史、突變位點、ECOG評分均無關。而基線有腦轉移者的客觀有效率顯著高於無腦轉移者，提示基線有腦轉移者不會影響EGFR敏感突變患者使用埃克替尼的療效，同時適時給予全顱放療等局部治療有利於疾病的控制及PFS的延長。

本研究顯示，埃克替尼一線治療NSCLC的中位PFS達到14.9個月，優於吉非替尼(9.2個月，95%CI 8.0~13.9個月)、厄洛替尼(13.1個月，95%CI 10.58~16.53個月)。由於埃克替尼上市時間尚短，絕大部分研究中的患者尚存活，已獲得總生存數據的患者中位OS達37個月，顯著優於既往晚期NSCLC患者的生存期(30個月左右)，分析其原因可能有以下幾點：(1)部分患者在埃克替尼一線治療疾病進展後，繼續服用埃克替尼的同時進行或不進行其他治療。(2)部分患者在埃克替尼常規劑量治療進展後進行了埃克替尼加量治療。(3)進展的患者中絕大部分在埃克替尼一線治療疾病進展後均進行了有效的後續治療，包括化療、放療、局部治療等，以及有效的支持治療；其中部分患者接受了三代EGFR-TKI或其有效成分的治療，有患者使用三代TKI有效成分後PFS已達18個月，且尚未發生疾病進展。但由於藥物來源、治療方法的多樣性，無法進行確切的療效分析。

與其他TKI類似，埃克替尼主要的藥物相關毒副反應為皮膚黏膜副反應，包括皮疹、皮膚乾燥、口腔潰瘍、甲溝炎等，其次為消化道副反應，包括腹瀉、噁心等，其他副反應包括肝功能損害、乏力、脫髮等。絕大部分毒副反應為Ⅰ~Ⅱ度，不影響患者用藥。Ⅲ度以上副反應有1例Ⅳ度肝功能損害，4例Ⅲ度皮疹，2例口腔黏膜炎，經對症處理後均能有效緩解，僅3例因毒副反應反覆而停葯，再次體現了埃克替尼的安全性。

本研究結果顯示，埃克替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者療效突出且安全性好，結合局部治療及積極的支持治療，能為患者帶來很好的生存獲益。

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