阿司匹林再下一城，可提高卵巢癌生存率

導讀

阿司匹林通常用於預防心血管疾病，其在腫瘤學中的應用接受度就沒有這麼高了。儘管美國預防服務工作組現在建議使用低劑量阿司匹林用於50-59歲成人的心血管疾病和結腸直腸癌的一級預防（心血管疾病風險高，出血風險低，願服用阿司匹林10年）。

在癌症診斷後使用阿司匹林是否可以改善生存結果尚不清楚，但是根據心血管疾病試驗和觀察數據的表明它有這個潛能。

卵巢癌是高收入國家女性中第五大常見癌症，5年總生存率仍低於50％，如果能改善生存將是非常重要的進步。然而，關於阿司匹林和卵巢癌的數據是有限的。一般試驗中納入的的卵巢癌患者太少了，而觀察性研究存在偏倚的可能性。

7月17日，The Lancet Oncology在線發表了一項大型前瞻性研究，再次探索阿司匹林在卵巢癌的作用。研究使用的是護士健康研究（NHS）和護士健康研究II（NHSII）的縱向數據。

Tips

NHS研究成立於1976年，納入美國12萬女性註冊護士，年齡在30-55歲之間。NHS II研究成立於1989年，納入11萬名女性註冊護士，年齡在25-42歲之間。兩者覆蓋的地區略有差異，前者覆蓋護士最多的11個州，後者覆蓋14個州。

護士群體穩定且依從性好，本研究分別收集了1976-2012年和1989-2013年間進行的兩年一次的健康調查問卷，隨訪率高達98%。

研究內容

從卵巢癌病例的醫療記錄、死亡證明或SEER癌症登記處的中檢索信息，符合條件的參與者是NHS研究和NHSII研究中確診為侵襲性I-III期上皮性卵巢癌，並且有關於鎮痛葯使用數據的患者。

主要目的是確定卵巢癌診斷前後自我報告的阿司匹林，非阿司匹林非甾體抗炎葯（NSAIDs）或對乙醯氨基酚常規使用（每周≥2天）是否與卵巢癌特異性生存相關。使用Cox比例風險回歸計算風險比（HRs）和95％CI，按年齡、診斷年份、疾病階段和組織學進行調整。

研究結果

NHS研究（1976年6月1日至2012年5月31日）和NHSII研究（1989年6月1日至2013年5月31日）中共有1789例上皮性卵巢癌患者，最終符合條件的有1143例（64 ％）。其中1031例（90％）為診斷前暴露，964例（84％）為診斷後暴露。

結果表明，卵巢癌確診後使用阿司匹林或NSAIDs（HR 0.68，95% CI 0.52–0.89）與未使用（過去兩年內未使用）的患者（HR 0.67， 95% CI 0.51–0.87）相比，卵巢癌特異性生存率有所提高。相比從未使用過的患者，確診後才使用NSAIDs的相關性更顯著（阿司匹林HR 0.44; 其他NSAIDs為0.46）。

標準劑量和低劑量阿司匹林對生存率的影響無明顯差別，但無統計學差異。先前丹麥隊列研究的結果顯示，診斷後使用的低劑量阿司匹林與卵巢癌生存無關。不過，先前研究使用的是處方數據而不是患者報告數據，因而無法納入非處方來源的用藥。

在任何時候使用的對乙醯氨基酚和在診斷前使用的阿司匹林或NSAID與改善卵巢癌特異性生存無關。本研究和之前卵巢癌協會聯盟的究結果一致，診斷後才開始司匹林或其他NSAID能帶來更多獲益。

作用機制猜想

NSAIDs可通過抑制COX-1和COX-2酶阻斷花生四烯酸轉化為促炎前列腺素。之前已經有綜述總結過前列腺素參與可能參與促進癌細胞（特別是結腸癌、胃癌、乳腺癌和肺癌）的生長和擴散，包括增殖，遷移和侵襲。

另一個關鍵機制可能是非阿司匹林NSAIDs和阿司匹林的抗血小板作用。1/3的卵巢癌患者有血小板增多症（一種血小板異常升高的疾病），並且越來越多的證據表明血小板可能在卵巢癌生長、血管生成和轉移中起作用。另外，血液中血小板與淋巴細胞的高比率與卵巢癌患者的OS負相關。

需要進一步的研究來確定分子機制，這些機制可以解釋與卵巢癌女性診斷後使用阿司匹林和NSAID的生存獲益，並確定是否特定分子亞型患者對阿司匹林和NSAIDs的影響更敏感。

結直腸癌研究考慮阿司匹林和NSAID與腫瘤標誌物中有相關性，COX-2陽性以及PIK3CA突變腫瘤患者使用阿司匹林與OS呈正相關，這種作用可能是通過下調COX-2激活通路。

研究的優勢和局限性

本研究是迄今為止對卵巢癌患者關於幾種常見鎮痛葯的診斷前和診斷後使用的最大隊列分析，並且長期隨訪率高能確定詳細死亡信息。護士健康研究中的兩年一次的數據收集是一個優勢，藥物使用的縱向數據有利於比較，但患者報告會滯後於疾病治療軌跡。

如果診斷後早期死亡的女性未被計入分析，則選擇偏倚會影響結果，所以本研究側重於卵巢癌特異性死亡。

鎮痛葯在腫瘤患者中究竟起什麼作用，僅通過表現來解釋是很容易被混淆的。因為患者服用這些藥物的原因有很多，用與不用，可能會通過不同的方式影響預後。比如分娩、口服避孕都有可能影響結果。研究人員進行了一系列全面的敏感性分析，結果並無明顯變化。

登記報告中午BRCA突變狀態的數據，所以無法評估這些因素的關聯性。另外研究也沒有精確評估藥物使用頻率、數量對預後的影響。

那些在癌症診斷前使用鎮痛葯的人可能患有其他合併症，因此預後較差，這又可能掩蓋鎮痛葯帶來的益處。相反，對治療反應差或早期複發的女性死於疾病的可能性更大，繼續或開始使用阿司匹林或NSAID的可能性便小一些。

結論

研究表明，卵巢癌患者診斷後使用非阿司匹林NSAIDs或阿司匹林與未使用者相比可改善的卵巢癌特異性生存。

是否應該建議卵巢癌的女性患者服用阿司匹林？目前的數據顯示出前景，但尚未給出明確答案。還需要進一步研究以了解這種作用的機制，比如獲益是否取決於癌症的分子特徵、藥物劑量（標準還是低劑量阿司匹林）以及使用時間（化療前還是化療後）。

此外，對使用鎮痛葯使用者和非使用者進行前瞻性比較，或許能讓結果更明朗一些。

參考來源：

Merritt MA, Rice MS, Barnard ME, et al. Pre-diagnosis and post-diagnosis use of common analgesics and ovarian cancer prognosis (NHS/NHSII): a prospective cohort study. Lancet Oncology 2018; published online July 17.

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30373-5.

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