《細胞》子刊：終於抓到真兇！科學家發現帕金森病神經元死亡原因，現有藥物或可治療｜科學大發現

2017年7月，我們曾經報道過哥倫比亞大學研究者發表在《自然》雜誌上的一項研究，研究者們發現α-突觸核蛋白竟然可以作為抗原被自身免疫系統攻擊，這意味著帕金森病可能是一種自身免疫疾病！

其實就算不是自身免疫疾病，帕金森病也與廣泛的神經炎症脫不開關係，但是免疫細胞到底在疾病中扮演什麼樣的角色，我們還是不太清楚。

近期發表在《細胞·幹細胞》雜誌上的一項新研究找到了犯案「真兇」！德國弗里德里希亞歷山大大學（FAU）研究者們發現，帕金森患者大腦黑質部存在大量的輔助T細胞17（Th17），而這些細胞分泌的白介素-17（IL-17）正是導致神經元死亡的關鍵。在利用患者誘導多功能幹細胞（iPSC）構建的體外模型中，拮抗IL-17和其受體都能夠阻止神經元的死亡[1]！

更令我們興奮的是，一種FDA已批准的IL-17單抗藥物就能夠起到不錯的神經元保護作用，或許我們很快就能看到第一種能夠挽救帕金森患者神經元的藥物了！

曾經的教條認為免疫細胞不能進入神經中樞，不過近年來研究發現，在病理狀態下外周的免疫細胞也可以進入大腦，並引起神經的退化[2]。例如在神經退行性疾病中，T細胞可以穿過存在功能障礙的血腦屏障[3]，又或者可以通過腦底的脈絡叢「曲線深入」[4]。

為了搞清楚免疫細胞在大腦里到底做了啥，FAU研究者們對死於帕金森病的患者們的腦組織進行了檢查。首先，毫不意外的是，中腦黑質部神經元數量大幅度減少，這是帕金森典型的病理特徵。

不過奇怪的是，研究者在黑質神經元周圍找到了很多的CD3+T細胞，是未患帕金森的同齡人大腦中的3倍！

PD神經元存活較少，CD3+T細胞更多

不過呢CD3實際上是成熟T細胞的標誌，CD3+T細胞下面還是有很多種類，想要找到真正兇手，還需要繼續分析。

於是研究者們找到了10位癥狀較輕的帕金森患者（Hoehn-Yahr分級1-2），抽取他們的血樣，和另外10名性別、年齡一致的健康志願者進行對比。

檢測結果發現，帕金森患者血液中分泌IL-17的Th17細胞顯著增加了！不過表達其他兩種關鍵的細胞因子，干擾素（IFN）和IL-4的兩種細胞倒是沒啥大變化。此外，還有一些與細胞死亡有關的T細胞亞型也增加了。

這個Th17細胞增加的特徵，和自身免疫疾病也很像啊！

Th17細胞顯著增加

看來這事兒可能和Th17有關！

研究者決定在細胞模型中模擬一下整個過程。他們取了一些患者和志願者的皮膚細胞，重編程為iPSC，再誘導分化為中腦細胞，接著把這些細胞和同來源的T細胞共培養，神經元細胞與T細胞比例和腦組織樣本一致。

結果呢？對照組神經元細胞活得蠻好，帕金森組神經元好多都死翹翹了！

研究者嘗試把兩組神經元和T細胞交換共培養，結果也沒發生神經元死亡慘劇，可見這種作用是限定於帕金森神經元和帕金森T細胞之間的。

不同的比例下，PD神經元都在T細胞攻擊下死掉了

研究者又取了帕金森神經元和同源T細胞共培養物的上清液，分析其中的細胞因子。不用多說，IL-17自然是表達量高高的，還有其他一些與帕金森有關的促炎因子，比如說TNF-α、IL-6、IL-1b表達量也升高了。

同時，研究者還發現了一個有意思的現象——也不知道是不是為了「迎接」變多的IL-17，共培養之後的帕金森神經元細胞中，IL-17受體的表達也增加了！研究者趕緊又確認了一下患者的腦組織樣本，發現黑質神經元確實表達了更高的IL-17受體！

這下真相呼之欲出了，IL-17促進神經元表達IL-17受體，啟動了細胞的死亡通路！如果真是這樣，那麼抑制IL-17或IL-17受體的功能，就可以保護神經元免糟死亡命運了！

IL-17上調神經元細胞的IL-17受體表達

實驗結果確實不讓研究者失望。添加了IL-17或IL-17受體的抗體之後，神經元果然沒有受到T細胞攻擊了，死亡率和空白對照組差不多。

研究者還嘗試了一種市面上已有的IL-17單抗藥物蘇金單抗（sekukinumab），也能夠很大程度上減少神經元的死亡！

蘇金單抗也能夠很大程度上挽救神經元

截至2015年，全球有620萬帕金森患者。而近年來帕金森發病率高企，根據研究者的預測，2040年患者總數將達到1420萬人。

與如此嚴峻的發病情況相比，帕金森病的治療目前還比較單一，藥物研發也進行得十分緩慢。如果真如研究者們的發現，帕金森病可以作為一種免疫疾病來治療，那麼我們可觸及的治療手段又多了很多。

感謝科學家的不懈努力，我們每對疾病多了解一分，就離攻克它更近一步。

編輯神叨叨

去年一年中，科學家們在帕金森領域有不少重大發現，想知道？一本《Medical Trend》全解析！

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30297-2

[2] Mosley, R.L., Hutter-Saunders, J.A., Stone, D.K., and Gendelman, H.E. (2012).Inflammation and adaptive immunity in Parkinson』s disease. Cold Spring Harb.Perspect. Med. 2, a009381.

[3] Kortekaas, R., Leenders, K.L., van Oostrom, J.C., Vaalburg, W., Bart, J.,Willemsen, A.T., and Hendrikse, N.H. (2005). Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo. Ann. Neurol. 57, 176–179.

[4] Schwartz, M., and Baruch, K. (2014). The resolution of neuroinflammation neurodegeneration: leukocyte recruitment via the choroid plexus. EMBO J.33, 7–22.

奇點：50萬極客醫生熱愛的醫療科技媒體

本文作者 | 代絲雨

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！