國產仿製葯因含致癌物被召回，為何多國卻警告患者不要隨便停葯？

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撰文 徐文慧

編輯 魏瀟

在長生生物疫苗造假事件進一步發酵的背後，另一藥品質量事件也掀起了風波：浙江華海葯業因降壓原料葯纈沙坦（Valsartan）中檢測出致癌雜質，引發了全球範圍內近 30 個國家的緊急召回。

更加令人感到困惑的是，多國在召回藥品的同時，還做出了讓正在服用相關藥品的患者不要停止用藥的建議。

這項看上去違背常識的建議顯然令人疑惑，但實際上，個中緣由遠比我們想像的要複雜。

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全球召回

事件起源自 7 月 6 日：中國醫藥出口的代表性公司、全球範圍內抗高血壓原料葯纈沙坦的主要製造商華海葯業，當晚刊登了一則公告，表示「公司在對纈沙坦原料葯生產工藝進行優化評估的過程中，在未知雜質項下，發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺」。

亞硝基二甲胺究竟是何方神聖？

N-亞硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA），又稱為二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN），是一種半揮發性有機物，也是多種工業生產的副產品。

NDMA 具有強肝臟毒性，被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）所屬機構國際癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）列為2A 類致癌物質，即對人體致癌的可能性較高，在動物實驗中發現充分的致癌性證據。對人體雖有理論上的致癌性，而實驗性的證據有限，只能說明長期服用可能致癌。

IARC致癌物質等級及舉例

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華海葯業的纈沙坦原料葯主要銷往國外，因此歐洲藥品監管局（EMA）在當地時間 7 月 5 日發布公告，展開了對含有纈沙坦活性物質藥物的審查，並表明在審查期間歐盟各國政府需要召回由浙江華海提供的含有纈沙坦的藥物。

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隨後德國、義大利、芬蘭、奧地利、日本等多個國家相繼發布了召回公告。

截至 7 月 17 日，EMA 表示含有來自浙江華海纈沙坦的藥品已全部召回，歐盟各地的藥店和供應商不再提供這些藥品。美國 FDA 也展開了含有纈沙坦的藥品召回行動。

葯不能停

然而，各國的召回公告中都提到了看似不可思議的一個建議：正在服用含纈沙坦藥物的患者葯不能停。

美國 FDA 在召回中指出，對於患者和醫療保健專業人員，由於纈沙坦是用於治療嚴重疾病的藥物，服用含有纈沙坦藥物的患者應該繼續服藥，直到找到替代產品。

EMA 則在審查中表示，現在提供有關 NDMA 對患者構成可能的長期風險的信息還為時尚早，NDMA 雜質的影響雖然需要進一步評估，但沒有直接風險，建議服用纈沙坦的患者不要停止用藥，除非他們的藥劑師或醫生建議他們這樣做。

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既然 NDMA 是 2A 類致癌物質，對人體致癌的可能性較高，為什麼歐美相關監管機構在發布審查報告和召回公告的時候，還是建議正在用藥的患者不要停止服用呢？

實際上 NDMA 廣泛存在於日常食物、飲品、煙草、橡膠製品等物質中，但含量極低，而啤酒、熏制食品、魚肉、食品加工廠、化妝品廠則是其重點潛在釋放源。NDMA 還是以氯或二氧化氯消毒自來水時的可能副產物，美國環境保護署（United States Environmental Protection Agency，US EPA）已規定：日常飲用水中的 NDMA 最大容許濃度為7 納克/升。

熏肉烤肉中也含有 NDMA

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荷蘭藥物評價委員會（Medicines Evaluation Board，MEB）表示：使用含有 NDMA 雜質的藥物時，患者實際患上癌症的可能性很小，與經常食用烤肉導致的癌症風險相當。

瑞典藥品署（Medical Products Agency，MPA）和挪威藥物署（Norwegian Medicines Agency，NMA）表示：NDMA 是我們每天都可能少量接觸到的一種物質，比如食用熏制食品。

「吃一口即命喪黃泉」的說法未免過於駭人聽聞，高血壓患者在沒有醫生的指導下也不能隨意換藥停葯，NDMA 雖然是 2A 類致癌物質，目前也沒有出現因服用此次事件中的藥品而出現健康問題的例子，「葯不能停」是多國綜合多方面因素給出的科學建議。

「雜質」從哪裡來？

那麼，NDMA 這一引發召回事件的「罪魁禍首」，到底是如何出現在華海葯業製造的纈沙坦中的呢？

在最早的公告里，華海葯業表示雜質來源是纈沙坦生產工藝產生的，「且就業內採用的相同生產工藝而言，具有共性。」但在同一天內，纈沙坦專利的曾經擁有者——全球製藥巨頭諾華（Novartis）公司卻表示，該公司經自查纈沙坦產品並無 NDMA 雜質殘留。

要了解這一糾葛，首先要明確纈沙坦是原料葯而非製劑葯。

原料葯指用於生產各類製劑的有效成份，是由化學合成、植物提取或生物技術所製備的，無法直接服用，需要進一步加工。而製劑葯是可以直接用於防病治病的一類藥品，根據藥典、藥品標準、製劑規範等規定的處方加工或提取後製成的。

纈沙坦作為一款高效的抗高血壓類藥物，在全球範圍內廣泛使用，2012 年 9 月諾華擁有的纈沙坦專利到期之後，美國 FDA 批准其他製造商生產其仿製葯，華海葯業就是其中之一。在生產纈沙坦仿製葯的工藝上，華海葯業也在 2012 年做出了改變。

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EMA、美國FDA和英國藥品和保健產品監管署（MHRA）在 7 月 17 日的審查公告表示， NDMA 是華海葯業未在常規檢測中發現的意外雜質，是華海葯業在 2012 年工藝變更後產生的。而該藥廠在改變工藝之前通過常規方法生產的纈沙坦，並未發現致癌物質，目前詳細的製造工藝和流程信息正在收集中。

針對這一消息，華海葯業在 7 月 23 日發表的澄清聲明中稱：「 NDMA 雜質是使用公司現行註冊工藝正常生產過程中產生的微量工藝雜質，公司的工藝變更均經過各國葯監部門批准，在符合法規標準的前提下合規生產。」

標準終將決定

由於檢測技術受限，各國的註冊法規並沒有制定纈沙坦中 NDMA 雜質的限度標準。

華海葯業則在公告中表示，「公司正積極地與包括美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的各國監管機構進行主動溝通，希望儘快能夠制定出（纈沙坦）原料葯中關於 NDMA 雜質可接受控制限度的行業標準。同時，公司正對現有生產工藝進行優化，新工藝能夠避免在生產過程中產生雜質 NDMA。」

從雜質發現到藥品召回，從工藝改進到標準制定，華海事件的曲折迴旋將呈現一個怎樣的結果和未來，正如 NDMA 的長期作用一般，仍需要有關部門與機構的進一步研究調查，以及來四面八方的冷靜旁觀。

主要參考資料（其餘資料參見文中鏈接）：

http://stockdata.cs.com.cn/qcenter/new/stock-newsDetails.html?prod_code=600521.SS&id=1258447290980000100000585695406796&query=company_interim_announcement&resource=2

http://stockdata.cs.com.cn/qcenter/new/stock-newsDetails.html?prod_code=600521.SS&id=1258447290980000200010584219714221&query=company_interim_announcement&resource=2

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm613532.htm

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/07/news_detail_002991.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

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