重磅！免疫調節抑製劑和人狂犬病免疫球蛋白組合應用或許可為狂犬病治療的新方向

導 讀

狂犬病，一旦發病100%致死率，讓人談其色變！目前主要為疫苗預防為主，其治療一直在努力，但均不理想。但科學是勇於挑戰不可能的！近日Vaccine一篇文章揭示，組合應用免疫調節抑製劑和人狂犬病免疫球蛋白（HRIG），或許可以作為一個狂犬病治療的研究方向。

研究背景

狂犬病是所有傳染病中最兇險的一種病毒性疾病。一旦發病，預後極差，死亡率幾近100%。臨床上狂犬病治療的基本手段是將病人置於ICU中，密切觀察生命體征的同時，避免聲、光、風等對其刺激，使其鎮靜，減輕病痛，儘可能延長生存時間。偶見狂犬病治療恢復的案例報道，但均有不詳爭議之處。

狂犬病病毒（rabies virus, RABV）屬於彈狀病毒科（Rhab-doviridae）狂犬病毒屬 （Lyssavirus）。「簡單」的一串「NPMGL」基因序列，編碼組合成了一顆致命的「子彈」！目前能分到12個血清型。第1血清型——代表株CVS24——包括野毒株及各實驗室保存的大部分毒株，是典型的狂犬病病毒。

以生命的代價屢屢證明，狂犬病一旦臨床癥狀發生，沒有任何抗病毒製劑是有效的。但科學是勇於挑戰不可能的！近日Vaccine一篇文章揭示，組合應用免疫調節抑製劑和人狂犬病免疫球蛋白（HRIG），或許可以作為一個狂犬病治療的研究方向。

結果速覽

研究人員以銀毛蝙蝠狂犬病毒（SHBRV-18）攻擊C57Bl/6小鼠模型，嚴謹的設計了三次實驗，每次設置三個組別，每個組別的攻毒劑量、首次開始治療時間、治療藥物組成、治療周期等因素均考慮在內進行了前後、平行對照。實驗結果主要以小鼠存活率和CNS病毒載量為指標，測試幾種不同的治療組合方式的作用。

第一次試驗組合應用TNF-α抑製劑（英夫利昔）Caspase-1抑製劑（Ac-YVAD-cmk）和一個MAP激酶抑製劑（索拉菲尼）。相比未治療小鼠，A組存活率顯著延長但是無統計學意義。

第二次試驗針對暴露前處理組，聯合HRIG的應用，死亡率近乎為0，並且CNS中病毒滴度顯著性降低。暴露後處理組同樣提高了生存率。相比單獨應用，HRIG與免疫調節製劑混合物的組合應用體現出了較高的保護效果。

第三次試驗進一步增加了IFN-γ、病毒唑（利巴韋林）和法匹拉韋（T-705）等病毒複製抑製劑，作為血腦屏障的開啟者，甘露醇也被加用。結果該組未能起到任何保護作用，反而可能因為彼此間的相互作用而產生了毒性反應。

結語

由於眾多細胞因子和效應細胞的調控網路複雜性，狂犬病毒的免疫學背景並未完全清晰。不過，狂犬病毒導致的促炎症信號通路和某些免疫系統損傷性反應都有相關研究。RABV的致病機制包括有絲分裂原活化蛋白（MAP）激酶和Caspase-1介導凋亡機制的級聯反應，腦組織的促炎症反應以及TNF-α等細胞因子的過表達等。

本文使用免疫調節劑、HRIG、病毒複製抑製劑等組合應用，測試其狂犬治療的可能性。通過測試結果反映出：促炎症細胞因子和分子通路的抑製劑能提高攻毒小鼠的生存率，並且配合使用抗體效果更好。文章對統計結果進行前後分析，還發現治療周期越長，治療效果越好，至少12-14天是需要的。

文末，研究團隊也認為，這些結果還只是很小的研究進展，畢竟距離應用到人類臨床研究，犬類的動物實驗都可能與小鼠具有不同的結果。但畢竟指示了狂犬治療的可能性，推動了一個方向的發展。

ABSTRACT

Recent studies demonstrated that inhibitors of pro-inflammatory molecular cascades triggered by rabies infection in the central nervous system (CNS) can enhance survival in mouse model and that certain antiviral compounds interfere with rabies virus replication in vitro. In this study different combinations of therapeutics were tested to evaluate their effect on survival in rabies-infected mice, as well as on viral load in the CNS. C57Bl/6 mice were infected with Silver-haired bat rabies virus (SHBRV)-18 at virus dose approaching LD50 and LD100. In one experimental group daily treatments were initiated 4?h before-, in other groups 48 or 96?h after challenge. In the first experiment therapeutic combination contained inhibitors of tumour necrosis factor-α (infliximab), caspase-1 (Ac-YVAD-cmk), and a multikinase inhibitor (sorafenib). In the treated groups there was a notable but not significant increase of survival compared to the virus infected, non-treated mice. The addition of human rabies immunoglobulins (HRIG) to the combination in the second experiment almost completely prevented mortality in the pre-exposure treatment group along with a significant reduction of viral titres in the CNS. Post-exposure treatments also greatly improved survival rates. As part of the combination with immunomodulatory compounds, HRIG had a higher impact on survival than alone. In the third experiment the combination was further supplemented with type-I interferons, ribavirin and favipiravir (T-705). As a blood-brain barrier opener, mannitol was also administered. This treatment was unable to prevent lethal consequences of SHBRV-18 infection; furthermore, it caused toxicity in treated mice, presumably due to interaction among the components. In all experiments, viral loads in the CNS were similar in mice that succumbed to rabies regardless of treatment. According to the findings, inhibitors of detrimental host response to rabies combined with antibodies can be considered among the possible therapeutic and post-exposure options in human rabies cases.

參考文獻：

1.András Marosi, Lucie Dufkova, Barbara Forró,et al,Combination therapy of rabies-infected mice with inhibitors of pro-inflammatory host response, antiviral compounds and human rabies immunoglobulin,

Vaccine,2018,

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.05.066.

供稿者：Laogen

本期編輯：hantavirus

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！