青蒿素、貝利木單抗、巴瑞克替尼
作者：卓正醫療風濕免疫科余金泉醫生
來源：余金泉醫學科普公眾號
為什麼不喜歡介紹狼瘡治療的新葯？
我歷來很少向患者介紹狼瘡治療的新葯，主要原因有二：臨床研究的設計、終點、結果判讀和分析非常複雜，哪怕是專科醫生，如果缺乏研究思維和統計學基礎，有時讀來也會很困惑，這部分內容對於患者而言，實屬超綱內容；哪怕有研究證實有效的藥物，新葯的研發成本是巨大的，新葯上市後價格必然昂貴，並不會「飛入尋常百姓家」，因此，這種介紹對於像余伊森一樣的普通老百姓而言，並沒有太多意義。
備受矚目的狼瘡新葯有哪些？
但是，我們狼瘡患者，從來都是對疾病的治療充滿嚮往的，尤其是新葯。從2015年底屠呦呦教授以及她的青蒿素研究獲得諾貝爾生物學丨醫學獎以來，大家就沒有放棄過對青蒿素（雙氫青蒿素，Dihydroartemisinin）治療乃至根治狼瘡的希翼。貝利木單抗（Belimumab）在國外應用於狼瘡治療已經有些年頭，但是在國內依舊久聞其名，未見其「人」，大家翹首以待到脖子都快落枕了。最近國內醫學科普自媒體又發布了《狼瘡潛在新葯巴瑞克替尼（Barticitinib）最近研究進展》的報道，簡直要把大家急壞了。
著急、焦慮、緊張情緒，對狼瘡病情控制是不利的（認真嚴肅臉），為了避免大家被急壞，還是決定那就寫一期關於狼瘡治療新葯的科普吧。
雙氫青蒿素離臨床有多遠？
關於青蒿素在狼瘡治療中研究的現狀和進展，其實之前已多次解讀，具體可閱讀今日推送的次條文章。如果要簡單概括呢，那就是哥還是個神話……我們檢索美國NIH（國家衛生研究所）的臨床研究資料庫，關於雙氫青蒿素的臨床研究有且只有一項，是一個二期臨床研究，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（看不懂也沒關係）。這項研究目前處於哪個階段呢？Not yet recruiting（還沒開始招募研究對象）。人家研究還沒真正啟動呢，就開始期待是治療狼瘡的神葯了？不如讚賞文末，請余伊森喝杯咖啡來得實際。
（看不清請點大圖，還看不清請使勁放大））
關於這項雙氫青蒿素的研究，如果要再說點什麼，那就是研究的設計，入組的對象是輕中度的狼瘡患者，而且使用激素治療潑尼松＜30mg（6片）穩定至少1月以上的患者。排除的標準包括了高度活動的狼瘡、腎臟受累的狼瘡、神經精神狼瘡等。換言之，哪怕此結果揭迷之日，即使結果陽性，研究大獲成功，對於高度活動的狼瘡、狼瘡腎炎、神經精神狼瘡等患者，並無參照意義。而且，從設計上來說，雙氫青蒿素是與安慰劑進行對照的，即研究如果證明有效，只能說雙氫青蒿素與安慰劑對比是有效的，但是並不能說明其比現在臨床在應用已證實有效的羥氯喹、沙利度胺、激素、甲氨蝶呤等等的藥物更有效。
貝利木單抗是個「好東西」
相比青蒿素而言，貝利木單抗的研究就要成熟很多了，在NIH資料庫中，關於貝利木單抗的臨床研究有34項，已經完成的研究有17項，剩下的17項除個別被中斷外，其餘研究正如火如荼的進行中。貝利木單抗是個好東西，也是近年來為數不多被寫入國際狼瘡診治指南的新葯。2017年10月6日線上發布的英國風濕病學會（BSR）狼瘡指南，就明確的寫著：貝利木單抗，10mg/kg/4周，可應用於中重度的難治性的狼瘡，可以預防病情複發及激素助減。
不過，哪怕是這麼一個被余伊森稱為「好東西」的藥物，也並不能達到患者們期許的取代激素的作用，它的作用更多的是減少誘導治療其激素的用量，維持緩解期幫助激素減撤。而且，在嚴重的狼瘡腎炎、神經精神狼瘡的危重病例，並不推薦使用貝利木單抗作為主力軍進行治療，在嚴重病例的治療上，還沒有明確的證據證實貝利木單抗的療效可以與環磷醯胺、嗎替麥考酚酯等經典免疫抑製劑相媲美。在退一步說，即使某天證實了貝利木單抗是狼瘡治療的神葯，價格上問題，也不是普羅大眾可以廣泛推廣應用的。
巴瑞克替尼馬上「橫空出世」？
至於巴瑞克替尼，已經有超過個位數的狼瘡患者甚至同行向我問起了。如斯好葯，馬上要「橫空出世」了嗎？
實際上，巴瑞克替尼已經在美國完成了其臨床二期試驗，同樣的，其研究設計也是與安慰劑相比的。
該隨機、雙盲、安慰劑對照研究一共入組了314例狼瘡患者，該項研究的排除標準包括嚴重的狼瘡腎炎、神經精神狼瘡、使用激素＞潑尼松20mg（4片）以上的狼瘡患者等。美國的二期研究結果是正面的，該葯在狼瘡的治療療效得到了肯定，不過，這個有效究竟是有多有效，跟環磷醯胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環孢素等藥物對比究竟孰優孰劣，還有待進一步研究證實。而中國關於巴瑞克替尼的二期研究，還沒有正式拉開帷幕。
利妥昔單抗，不那麼新的新葯
大家都很關注還沒有上市的新葯，但是已經臨床在應用的藥物，卻幾乎無人問津。實際上，利妥昔單抗在中國應用於狼瘡的臨床治療，已經有一段時間了，主要用於狼瘡難治性的血小板減少症、難治性的狼瘡腎炎，其效果是確切以及肯定的。BSR指南中的推薦也是建議可以應用於中重度、難治性的狼瘡患者。療效確切並且中國已經上市的藥物，為什麼臨床中沒有大力推廣？原因有四：貴！貴！貴！在一些危重病例裡面，從研究數據上來說，其療效還不如經典藥物環磷醯胺、嗎替麥考酚酯確切。
研發階段的狼瘡治療新葯其實很多！
風濕免疫學是朝陽學科，風濕免疫科的臨床進展日新月異，NIH登記註冊的關於狼瘡治療的臨床研究多達410項！
除了上面我們已經介紹的雙氫青蒿素、貝利木單抗、巴瑞克替尼、利妥昔單抗，其實還有很多沒有被大家所關注到的藥物。信手拈來就可以列舉很多，比如：阿塞西普（Atacicept）、Blisibimod、西伐木單抗（Sifalimumab）、阿巴西普（(Abatacept）、依帕珠寶單抗（Epratuzumab）、Interleukin-2、Lupuzor、Paquinimod等等、等等，不勝枚舉。這些在研的新葯，部分會被證實其實是無效的，也有部分可能會成為治療狼瘡的良藥，但是，都有待研究的進一步進行以及數據的發布，真正上市後的真實世界研究確認療效，現在就談論這些藥物，不免為時尚早。
不必狂熱的追求新葯！
對於普通患者而言，其實並沒有必要過度關注新葯的進展。原因依舊有四：在研的藥物實在是太多了，關注不過來的！如果有真正證實有效且臨床可獲得的藥物，相信我，醫生一定會向你介紹的！就如《我不是葯神！》里反映的現實，新葯哪怕上市了，其實一開始肯定是超級貴的……不是普通老百姓可以負擔得起的。第四點其實才是最重要的一點：隨著醫學的進步，狼瘡的生存期提高了，但是臨床治療緩解率依舊低，除了激素，目前臨床已經在應用的免疫調節劑和免疫抑製劑種類繁多，對於大多數臨床未達標的患者，並不是傳統藥物無效，事實上是傳統藥物都還沒能很好的個體化應用和治療。相信我，臨床中複雜和疑難病例沒有那麼多，大多患者其實並不需要用到太高大上的藥物，傳統藥物對於相當比例的患者已經足夠了。
新葯之於醫生
新葯之於醫生，絕對是有意義的！一個優秀的醫生，除了埋頭臨床，更應該關注臨床研究的新進展。但是，如上面說的，目前種類繁多的免疫抑製劑要嫻熟的應用，也是很考究臨床功力和技巧的，再追求新葯之前，把目前手頭可以用的藥物應用好更為重要。
我歷來覺得，醫生就如武俠小說中的習武之人。要在江湖中行俠仗義，首先要練好拳腳和普通兵刃武器（臨床在應用的藥物），倚天屠龍（新葯）這些寶物有更好，沒有也要闖蕩江湖不是？
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